单克隆抗体类生物制品关键质量属性.pdf
《单克隆抗体类生物制品关键质量属性.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《单克隆抗体类生物制品关键质量属性.pdf(4页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、 CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 2023177 2023年9月第13卷第18期工作探讨 基金项目 江苏省市场监督管理局科技计划项目(KJ2023061);江苏省苏州市科技计划项目(SYS2020199)。通讯作者单克隆抗体类生物制品关键质量属性景荣先1曾媛2张国林3 1.南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院药学部,江苏苏州215002;2.辉瑞(中国)研究开发有限公司中国药物研发部临床药理部,上海201203;3.苏州市药品检验检测研究中心,江苏苏州215104 摘要 分析单克隆抗体(mAb)类生物制品关键质量属性(CQA
2、s)及影响其杂质检测结果准确性、可靠性的因素。依据 mAb 类药物的特点及目标产品质量概况(QTPP)分析其关键质量属性。质量属性可分为关键的和非关键的:质量属性是否作为 CQAs 主要通过评价其超出可接受范围时对产品安全性和有效性的影响程度。mAb 类药物 CQAs 包括等电点、单体、大小变异体、电荷变异体、N-糖基化修饰、唾液酸含量、生物学活性等。研究 mAb 类生物制品 CQAs、分析其杂质检测结果准确可靠的影响因素对产品治疗控制和临床用药安全具有重要的价值。关键词 单克隆抗体;杂质;质量;准确性;稳定性 中图分类号 R927.1 文献标识码 A 文章编号 2095-0616(2023)
3、18-0177-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2023.18.42Critical quality attributes of monoclonal antibody-based biological productsJINGRongxian1ZENGYuan2ZHANGGuolin31.Pharmacy Department,the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University,Suzhou Municipal Hospital,Jiangsu,Suzhou 215002,China;2.Ch
4、ina Drug Research and Development Department,Clinical Pharmacology Department,Pfizer(China)Research and Development Co.,Ltd.,Shanghai 201203;3.Suzhou Institute for Drug Control,Jiangsu,Suzhou 215104,ChinaAbstract To analyze the critical quality attributes(CQAs)of monoclonal antibody(mAb)based biolog
5、ical products and the factors that affect the accuracy and reliability of impurity detection results.Analyze the critical quality attributes of mAb drugs based on their characteristics and quality target product profile(QTPP).Quality attributes can be divided into critical and noncritical:whether qu
6、ality attributes are considered CQAs mainly depends on evaluating their impact on product safety and effectiveness when they exceed the acceptable range.CQAs of mAb drugs include isoelectric points,monomers,size heterogeneities,charge heterogeneities,N-glycosylation modifications,sialic acid content
7、,biological activity,etc.Studying the CQAs of mAb biological products and analyzing the factors that affect the accuracy and reliability of impurity detection results are of great value for product treatment control and clinical medication safety.Key words Monoclonal antibody;Impurities;Quality;Accu
8、racy;Stability单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb)已成为抗肿瘤治疗领域发展最为迅猛的生物药类型1-2。目前已批准上市的治疗性 mAb 类药物有 70 余种,结构多为两条重链和两条轻链经二硫键和非共价键联合形成的免疫球蛋白 G(immunoglobulin G,IgG)大分子。mAb 类药物抗原表位、理化性质和生物活性均一性程度较高,能特异性与靶标分子结合,免疫原性低,患者耐受性好。但由于其分子量大、立体结构复杂,在生产、纯化、贮存和运输等过程中易产生变异体,影响药物的安全性、有效性、稳定性和生物学活性,甚至产生免疫原性导致严重后果3-4。程 序 性 死 亡
9、 受 体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)、血 管 内 皮 生 长 因 子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)等都是 mAb 药物的靶点5-6。肿瘤细胞高表达细胞程序性死亡-配体 1/2(programmed cell death ligand 1/2,PD-L1/L2),抑制 T 细胞功能,导致肿瘤细胞无法被杀灭,而 PD-1 mAb 药物可以阻断这一通路,恢复 T 细胞功能,使免疫细胞继续杀伤肿瘤细胞。血管内皮生CHINA M
10、EDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 2023178 2023年9月第13卷第18期工作探讨长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)参与多种恶性肿瘤的发生和细胞迁移、凋亡过程,是肿瘤治疗的关键靶点之一。随着临床需求的增加和抗 VEGF mAb 原研药(安维汀)专利到期,国内相关生物类似药贝伐珠单抗的研发如火如荼,并已有9 个品种获批。目标产品质量概况(quality target of product profile,QTPP)是产品质量属性的前瞻性总结和预期目标,是与产品质量、安全和有效性相关的
11、质量属性。质量属性可分作关键的和非关键的:质量属性是否作为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)主要通过评价其超出可接受范围时对产品安全性和有效性的影响程度7-8。研究 mAb 类生物制品 CQAs、分析其杂质检测结果准确可靠的影响因素对产品治疗控制和临床用药安全具有重要的价值。1单抗类药物的CQAsCQAs 是 mAb 类药物符合预期用途的关键属性,通常根据产品特点及 QTPP 方面切入分析。mAb 的 CQAs 主要包括等电点、单体、大小变异体、电荷变异体、N-糖基化修饰、唾液酸含量、生物学活性等,是影响药品安全性和有效性的重要指标。CQAs 与产
12、品的高级结构、生物活性及免疫原性等均密切相关。单体是 PD-1 mAb 药物的作用基础,分子大小变异体是最常见的变异体类型,也是影响抗体稳定性的关键因素。分子大小变异体影响抗体的活性和效价,使蛋白单体浓度降低,增加药物的免疫原性。鉴定分子大小变异体的种类,分析其形成的机制和对产品质量的影响并采取适当控制措施是单抗类产品整个生命周期中都需要关注的问题。分子大小变异体包括高分子量变异体(high molecular weight,HMW)和低分子量变异体(low molecular weight,LMW)。前者主要是 mAb 药物发生聚合形成二聚体或多聚体形成的,后者是由于mAb 药物发生降解或分
13、子发生断裂形成低分子量蛋白造成的。分子大小变异体随时间变化率可提供聚体的功能特征,且对应着 mAb 药物产品的有效期。1.1电荷异质性电荷异质性是 mAb 药物变异体的另一类型9。细胞培养条件变化、纯化工艺及产品储存条件变化等均会引起 mAb 药物电荷异质性。mAb 药物电荷异质性会影响单抗的稳定性,对其功能和组织分布及药代动力学均有明显的影响。电荷变异体分析是 mAb 药物质量控制的重要参数。酸性变异体与碱性变异体是 mAb 药物电荷变异体的主要类型,其中门冬酰胺脱酰胺和糖化修饰是酸性变异体的常见来源。1.2等电点(isoelectric point,pI)等电点是反映 mAb 电荷异质性的
14、关键指标,可体现药物电荷与空间构象的均一性10。采用等点聚焦电泳(iso-electric focusing,IEF)分析时,酸性变异体的表观 pI 小于抗体主峰,而采用阳离子交换 色 谱(cation exchange chromatography,CEX)分析时,酸性变异体的保留时间小于抗体主峰。mAb的 C 端发生 Lys 修饰及 N 端谷氨酰胺的不完全环化是碱性变异体的主要来源。门冬氨酸异构化及甲硫氨酸氧化也是碱性变异体的重要原因。采用IEF 分析时,碱性变异体的表观 pI 大于抗体主峰,而采用 CEX 分析时,碱性变异体的保留时间大于抗体主峰。mAb 药物电荷异质性分析可以作为批间一
15、致性评价的参考指标,也可通过分析电荷的分布情况监测整个生产工艺流程,推动产品生产工艺的优化。mAb 药物电荷变异体的检测技术主要包括离子交换色谱(ion exchange high performance liquid chromatography,IEX-HPLC)、毛细管等电聚焦电泳(capillary iso-electric focusing,cIEF)和全柱成像毛细管等电聚焦电泳(imaging capillary electrofocusing electrophoresis,iCIEF)等11-15。mAb 药物变异体的产生是一个动态过程,分析引起变异体的因素并采取应对措施可以有
16、效降低变异体的发生率。分析变异体随时间变化的趋势并采取措施对产品实施质量控制比检测终产品变异体更为重要,而揭示单抗类产品容易发生聚集的机制,并从产品设计和工艺改进以降低变异体的发生比分析变异体的时间变化趋势更重要。1.3糖基化大部分 mAb 是由中华仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary cells,CHO)表达系统生产的。mAb生产过程中易受到各种内外部因素影响而发生翻译后修饰(post-translational modification,PTM)而产生变异体影响 mAb 的稳定型和与目标抗原的结合活性,并可能产生免疫原性。糖基化(glycosylation)和糖化(gl
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 单克隆抗体 生物制品 关键 质量 属性
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。