Th17.1细胞与系统性红斑狼疮发病机制的研究进展.pdf
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1、Advances in Clinical Medicine 临床医学进展临床医学进展,2023,13(10),16639-16646 Published Online October 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/acm https:/doi.org/10.12677/acm.2023.13102329 文章引用文章引用:田微,宗禹萱,周飞,钟威.Th17.1 细胞与系统性红斑狼疮发病机制的研究进展J.临床医学进展,2023,13(10):16639-16646.DOI:10.12677/acm.2023.13102329 Th17.1
2、细胞与系统性红斑狼疮发病机制的细胞与系统性红斑狼疮发病机制的 研究进展研究进展 田田 微微1*,宗禹萱,宗禹萱2*,周,周 飞飞2,钟,钟 威威1#1齐齐哈尔市第一医院风湿科,黑龙江 齐齐哈尔 2齐齐哈尔市第一医院乳腺外科,黑龙江 齐齐哈尔 收稿日期:2023年9月23日;录用日期:2023年10月17日;发布日期:2023年10月23日 摘摘 要要 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、累及多系统多器官的、自身免疫性是一种慢性、累及多系统多器官的、自身免疫性疾病,疾病,可致重要脏器损害,诊断不及时或治疗不当可危及患者生命。
3、其病因是多种因素综合作用的结果,可致重要脏器损害,诊断不及时或治疗不当可危及患者生命。其病因是多种因素综合作用的结果,包括遗传、环境、雌激素、免疫耐受的破坏等导致包括遗传、环境、雌激素、免疫耐受的破坏等导致T、B免疫细胞功能亢进、多种自身抗体生成、炎性细免疫细胞功能亢进、多种自身抗体生成、炎性细胞因子及免疫调节功能失衡等。而胞因子及免疫调节功能失衡等。而辅助性辅助性T(T helper,Th)细胞细胞17.1是最近发现的簇分化抗原是最近发现的簇分化抗原(Cluster of differentiation,CD)4+T细胞功能亚群,探明细胞功能亚群,探明Th17.1细胞在细胞在SLE组织器官中
4、的分布和功能,揭示组织器官中的分布和功能,揭示Th17.1细胞参与细胞参与SLE发病及靶器官损伤的通路和机制发病及靶器官损伤的通路和机制是有必要的是有必要的,以期为,以期为SLE疾病预防、病情评估以及开发精准疾病预防、病情评估以及开发精准个体化治疗靶点提供理论依据并指明新方向。个体化治疗靶点提供理论依据并指明新方向。关键词关键词 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮,自身免疫病自身免疫病,Th17.1 Research Progress on Th17.1 Cells and Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus Wei Tian1*,Yuxuan
5、Zong2*,Fei Zhou2,Wei Zhong1#1Rheumatology Department of the First Hospital of Qiqihar,Qiqihar Heilongjiang 2Galactophore Department of the First Hospital of Qiqihar,Qiqihar Heilongjiang Received:Sep.23rd,2023;accepted:Oct.17th,2023;published:Oct.23rd,2023 *共一作者。#通讯作者。田微,宗禹萱 等 DOI:10.12677/acm.2023.1
6、3102329 16640 临床医学进展 Abstract Systemic lupus erythematosus is a chronic,multi-system and multi-organ,autoimmune disease that usually occurs in women between adolescence and menopause,and clinical manifestations are diverse,with significant heterogeneity.SLE is a serious disease that can cause damage
7、 to im-portant organs.Delayed diagnosis or improper treatment may endanger patients lives.The com-bined effects of various factors,including the destruction of genetics,environment,estrogen and immune tolerance,lead to hyperfunction of T and B immune cells,the generation of various au-toantibodies,i
8、nflammatory cytokines and the imbalance of immune regulatory function,which cause the disorder of immune system and trigger the onset of SLE.Helper T cell 17.1 is a functional subgroup of cluster differentiation antigen 4+T cells recently discovered.The distribution and function of Th17.1 cells in S
9、LE tissues and organs have been explored,and the pathway and me-chanism of Th17.1 cells involved in SLE pathogenesis and target organ injury have been revealed,in order to provide theoretical basis and point out new direction for SLE disease prevention,dis-ease assessment and the development of accu
10、rate individualized therapeutic targets.Keywords Systemic Lupus Erythematosus,Autoimmune Diseases,Th17.1 Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 系
11、统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、累及多系统多器官的自身免疫性疾病,通常好发于青春期和更年期之间的女性,临床表现多样,具有显著的异质性。SLE 为重大疾病,可致重要脏器损害,诊断不及时或治疗不当可危及患者生命1。SLE 病因复杂,包括遗传、环境、雌激素、免疫耐受的破坏等导致 T、B 免疫细胞功能亢进、多种自身抗体生成、炎性细胞因子及免疫调节功能失衡等,引起免疫系统的紊乱,引发了 SLE 的发病2。SLE 引起的肾脏、皮肤等靶器官损伤对我国 SLE患者生存和生活质量有着极重要的影响,严重的降低了我国人口健康素质,给家庭和社会经济带来了巨大
12、负担3。在治疗方面,SLE 强调个体化治疗,因为 SLE 的情况因个人而定,不同患者的病情程度,受累的系统和脏器不尽相同,因此需要制定个体化治疗方案4。原则上 SLE,应该根据病情轻重应用激素加免疫抑制剂治疗,轻症患者可以应用中等量或小量激素加免疫抑制剂,重度活动患者可能应用足量激素加免疫抑制剂,危重患者可能应用激素冲击治疗,或者结合免疫抑制剂大剂量冲击治疗。SLE 还可以应用中西医结合的办法,协同治疗。因此,研究 SLE 发病以及靶器官损伤的机制和进一步探索新的有效治疗手段具有重大意义。T 细胞介导的免疫应答在 SLE 发生发展中发挥重要的作用2。辅助性 T(T helper,Th)细胞 1
13、7.1 是最近发现的簇分化抗原(Cluster of differentiation,CD)4+T 细胞功能亚群5,与类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化等多种自身免疫性疾病和炎症性疾病发病有关,提示 Th17.1 细胞可能在 SLE 发生发展中扮演着重要角色。本文对 Th17.1 细胞在系统性红斑狼疮中的研究进展作一综述。Open AccessOpen Access田微,宗禹萱 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102329 16641 临床医学进展 2.SLE 与与 T 细胞细胞 SLE 是一种自身性免疫疾病,以机体免疫耐受丧失和广泛炎症为特征。T 细胞在炎症反应中起核
14、心作用,CD4+T 或 CD8+T 是最常见的亚群6。T 细胞亚群众多,功能复杂,包括了不同种类的效应、记忆以及调节性亚群。机体内众多细胞的相互作用构成了机体的免疫系统,其中 T 细胞可被分为两种:促炎性以及抗炎性 T 细胞,根据不同 T 细胞所占的比例以及其信号通路功能,T 细胞可引发免疫抑制、炎症反应以及抗体的产生6。T 细胞亚群不同个体之间变化较大,但 SLE 患者却持续表现为某些 T细胞亚群的比率差异以及细胞功能异常5。T 细胞,尤其是 CD4+T 细胞,即辅助性 T(T helper,Th)细胞可启动、维持以及调节自身免疫反应,其发生异常,则可引起 SLE 等自身免疫性疾病。Th 细
15、胞包括多个 Th 细胞亚群,目前已经确定了 5 个主要的辅助性 T 细胞亚群:分为 Th1 亚群、Th2 亚群、Th17 亚群、Th22 亚群,调节性 T 细胞(T regulatory cells,Treg cells)亚群、滤泡辅助性 T 细胞(Follicular helper T cell,Tfh)、滤泡调节性 T 细胞(Follicular T regulatory cells,Tfr)6 7。之前研究结果认为 Th1水平及其功能升高、而 Th2 细胞的降低,造成了 Th1/Th2 失衡,进一步引起了 SLE 疾病发生发展,随着深入研究发现 Th1/Th2 并不能全面揭示 SLE 的
16、发生机制,同时 Treg 以及 Tfr 亚群比例以及功能分子降低,Tfh 细胞不受控制的扩增,以及 Th17、Th22 亚群比例与其功能分子 IL-17 及 IL-22 水平升高,推测 SLE 的发病上述细胞亚群及功能的平衡失调有关6 8 9-13。因此可见,T 细胞在 SLE 发病中起关键作用。3.Th 分化的细胞亚群分化的细胞亚群 适应性免疫系统的异常激活导致无数免疫介导的炎症性疾病。通过 T 淋巴细胞介导反应是适应性免疫的重要协调者14。通过各种 Th 和细胞毒性 T(cytotoxic T,Tc)细胞亚群,Th 细胞驱动免疫介导的损伤。这种炎症性 Th 或 Tc 介导的组织损伤的抑制和
17、随后的修复过程是由 Treg 细胞驱动的。Th 亚群细胞由胸腺 CD4+Naive T 细胞(纯真 T 细胞)在不同强度抗原刺激因素、不同内细胞因子及转录信号等诱导作用下进一步分化而来,并根据分化过程中激活的转录因子、表达的不同细胞因子和归巢受体而定义15。目前研究较多的 Th 亚群主要是 Th1、Th2、Th17、Treg、Th22、Th9 和 Tfh 等亚群(表 1)。细胞因子决定了Th 亚群的分化方向,而分化的亚群细胞通过产生不同的细胞因子参与疾病进展;各亚群之间保持平衡维持了机体健康状态,失衡则将导致疾病状态。Table 1.Differentiation of Th cell sub
18、sets 表表 1.Th 细胞各亚群的分化 细胞亚群 极化所需细胞因子 表面标记物 分泌的细胞因子 转录因子 功能 Th1 IL-12,IFN-,IL-18,IL-27 CD3,CD4,CD119(IFN-R),CD183(CXCR3),CD195(CCR5)IFN-,IL-2,TNF-,LT T-bet,STAT1,STAT4 介导巨噬细胞活化,杀伤胞内病原体 Th2 IL-2,TSLP,IL-4,IL-33 CD3,CD4,CD119(IFN-R),CD193(CCR3),CD194(CCR4)IL-3,IL-4,1L-5,IL-6,IL-10 IL-13,1L-25,IL-31 GATA
19、3,STAT6,c-MAF 介导嗜酸性粒细胞活化,促进 B 细胞产生抗体,对抗胞外病原体 Th9 IL-4,TGF-CD3,CD4,TCR/IL-9,IL-10 GATA3,STAT6,IRF4 在对抗胞外寄生虫(如线虫等)感染中发挥作用 田微,宗禹萱 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102329 16642 临床医学进展 Continued Th17 TGF-,IL-1,IL-6,IL-21,IL-23 CD3,CD4,TCR/,CD161,CD194(CCR4),CD196(CCR6)IL-17A,IL-17F,IL-21,IL-22 RORt,ROR,STAT3 参与
20、胞外细菌和真菌引起的炎症反应等 Th22 IL-6,IL-23,TNF-CD3,CD4,CD194(CCR4),CD196(CCR6),CCR10 IL-13,IL-22 AHR 促进角质细胞和表皮细胞增生等 Treg IL-2,TGF-CD3,CD4,CD25(IL-2R),CD39,CD73,CD103,CD152(CTLA-4)IL-10,IL-35,TGF-FOXP3,STAT5 通过活化树突细胞、巨噬细胞和 B 细胞等发挥免疫抑制和免疫耐受功能 Tfh IL-6,IL-21,IL-27 CD3,CD4,CD84,TCR/,CD126,CD150 IL-6,IL-10,IL-21 BC
21、L-6,STAT3 在生发中心中帮助初始B细胞分化称为记忆性B细胞和具有抗体分泌功能的浆细胞 Th17 的特征性是表达视黄酸孤核受体(Retinoid related orphan nuclear receptor,ROR)-C 及 RORt 和CD161 及 CCR6 16。初始 CD4+T 细胞的分化方向是由细胞因子环境所决定的。Treg 细胞特征性转录因子 Foxp3 直接制 RORt 的表达从而抑制 Th17 细胞的分化17。研究显示 IL-6 与 TGF-、IL-21 和 L23 可以促使初始 T 细胞向成熟 Th17 细胞分化18。而 Th1 与 Th2 相关的转录因子如 Tbet
22、、STAT1、STAT4、STAT6 以及细胞因子 IFN-、IL-4 均制 Th17 的分化和 L-17 的产生,其他可以激活 STAT1 的细胞因子如IFN-、IFN-、IL-27 可以制 Th17 细胞的分化。Th17 淋巴细胞的作用已在大多数免疫介导的炎症性疾病中得到认可。经典的 Th17 淋巴细胞分泌 IL-17A,将中性粒细胞吸引到炎症部位。这些中性粒细胞的激活导致局部组织损伤19。目前,T 辅助淋巴细胞可塑性现象已得到认可。简而言之,这意味着一种类型的 Th 细胞可以根据它们所处的环境转变为另一种类型。例如,离体分化的 Treg 细胞可以在炎症环境(例如滑液中)中转化为 Th17
23、 细胞(由于环境中存在 IL-6)20。最近,已经确定了 Th17 淋巴细胞的各种作用,而不仅仅是募集中性粒细胞。IL-17A 在驱动肉芽肿形成中的作用现已得到认可21 22。Th17 淋巴细胞的一个子集,即 Th17.1 淋巴细胞,Th17.1 细胞同时具有 Th17 细胞和 Th1 细胞的特征23 24。它们产生 IFN-和 L-17A,并共表达转录因子 T-bet 和 RORt。IL-12 在 Th17.1 细胞生成中起着关键作用,IL-12上调 Th17 细胞中的转录因子 T-bet 表达但下调 RORt 表达并促进 Th17.1 的产生25。Th1 样 Th17 细胞比 Th17 细
24、胞或 Th1 细胞更具有活力和增值能力。现在 Th17.1 淋巴细胞的致病潜力越来越受到人们的认可。Th17.1 淋巴细胞表达药物外排泵 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)26 27。这种 P-gp 在 Th17.1 淋巴细胞上的表达赋予它们皮质类固醇抵抗的特性。Th17.1 淋巴细胞已被确定为结节病、特发性肺纤维化以及最近的大动脉炎纤维化的潜在驱动因素。因此,Th17.1 淋巴细胞分泌 IL-17A 和 IFN-并表达 P-gp。这些特性使它们能够影响组织损伤(通过 IL-17A)、肉芽肿形成(通过 IFN-和 IL-17A)和皮质类固醇耐药(通过 P-gp 的表达)的过程
25、28 29 30。目前已证实 SLE 存在炎性细胞因子的升高,包括 IFN-1、IL-6、IL-23。IFN-1 可促进 CD4+T 的活化、增殖和分化。IL-6、IL-23 可促进 Th17 细胞的功能。研究表明9,SLE 患者的 T 细胞存在明显的代谢异常,CD4+T 细胞中线粒体缺陷会导致高氧化应激、TCR 信号改变和次生糖酵解增强,谷氨酰胺水解会影响 Tfh 细胞发育,铁的积累可增强 CD4+T 向 Tfh 细胞分化。CD8+T 细胞的细胞毒能力下降、脱粒和胞溶酶表达降低导致细胞感染率升高。田微,宗禹萱 等 DOI:10.12677/acm.2023.13102329 16643 临床
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