铂类药物在三阴性乳腺癌中的作用研究.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 73 铂类药物在三阴性乳腺癌中的作用研究 米里阿曼居尔 甫拉提吾瓦力汉(通讯作者)1.新疆医科大学附属肿瘤医院 2021 级研究生班,新疆 乌鲁木齐 830001 2.新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外二科,新疆 乌鲁木齐 830001 摘要:摘要:三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺肿瘤中最具侵略性的分子亚型,尽管在潜在的肿瘤生物学方面取得了进展,但不幸的是,TNBC 的临床治疗效果仍然不佳,转移性 TNBC 患者的中位总生存期约为 18 个月,所以探索新的精准有效治疗手段已成为当务之急,也是医学界的研究
2、热点。绝经前妇女和有害的乳腺癌易感基因 1 或 2(breast cancer susceptibility genes1/2,BRCA 1/2)突变型和一些散发性 TNBC 具有 DNA 修复缺陷,对 DNA 损伤疗法敏感,而铂类药物是对细胞有毒性的 DNA 损伤化合物,引起 DNA 链断裂和细胞凋亡,所以铂类药物对 TNBC 的作用也是当今医学界的研究热点。此篇文章将整理重要的临床试验结果,分析铂类药物对 TNBC 患者的治疗效果,并为解决 TNBC 患者的未来方向及潜在治疗策略提供参考。关键词:关键词:三阴性乳腺癌;铂类药物;新辅助化疗;BRCA 中图分类号:中图分类号:R73 Stud
3、y on the role of platinum drugs in triple negative breast cancer MILI amanjver FULATI wuwalihan(corresponding author)1.2021 Graduate Class of Xinjiang Medical University Affiliated Cancer Hospital,Xinjiang Urumqi 830001 2.Department of Breast Surgery,Cancer Hospital Affiliated to Xinjiang Medical Un
4、iversity,Xinjiang Urumqi 830001 Abstract:Triple negative breast cancer(TNBC)is the most aggressive molecular subtype of breast cancer.Although progress has been made in potential tumor biology,unfortunately,the clinical treatment effect of TNBC is still very poor.The median total survival period of
5、patients with metastatic TNBC is about 18 months.Exploring new accurate and effective treatment methods has become an urgent task and a research hotspot in the medical community.BRCA1/2(breast cancer susceptibility genes1/2)mutants and some sporadic TNBC have DNA repair defects and are sensitive to
6、DNA damage therapy.Platinum drugs are toxic DNA damage compounds that cause DNA strand breaks and cell apoptosis.Therefore,the role of platinum drugs in TNBC is also a research hotspot in the medical community today.This article will organize important clinical trial results,analyze the therapeutic
7、effects of platinum drugs on TNBC patients,and provide reference for precise clinical treatment and further research of TNBC.Key words:triple negative breast cancer;carboplatin agents;neoadjuvant chemotherapy;BRCA 原发性乳腺癌(breast cancer,BC)作为全球女性中最普遍、死亡人数最多的恶性肿瘤类型1,严重影响着全球女性的身心健康,因此乳腺癌的治疗相关研究成为医学界的一个热
8、点。乳腺癌基于雌激素(estrogen receptor,ER)和孕激素(progesterone receptor,PR)受体的免疫组织化学表达以及人表皮生长 因 子 受 体2(human epidermal growth factor recapter 2,HER2)扩增或过表达,定义了三种主要的中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 74 肿瘤亚型,即激素受体(hormone receptor,HR)阳性,HER2 扩增或过表达型和三阴性(triple negative breast cancer,TNBC)2。这种组织病理学分化是实施更精确的 BC 治疗以验证肿瘤异质性的第一步,TNBC
9、 是一种不表达雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)或人表皮生长因子受体 2(HER-2)的特异性乳腺癌类型,其临床特征包括高侵袭性,高转移危险性,易复发,预后不良。由于 TNBC 病人缺乏 ER、PR、HER2 表达,所以对常规的内分泌治疗或 HER2 治疗均不敏感,因而缺乏明确的 TNBC 治疗方案,因此,开发新的 TNBC 治疗策略已成为临床的迫切需求3。最近研究者们开始对铂类药物对三阴性乳腺癌治疗效果开展了系列临床研究,以下将结合前沿观点及研究介绍铂类药物在三阴性乳腺癌中的作用以及治疗进展。1 三阴性乳腺癌的临床病理特征 TNBC 约占所有乳腺癌的 15-20%,并且通常生物学侵袭性更
10、高,发生转移时间早,合并内脏转移及快速进展,对可用的疗法的反应持续时间短以及生存率低4。TNBC 在绝经前妇女和BRCA 1/2 突变携带者中更为普遍5。超过三分之一的 TNBC 患者在其疾病进展过程中会出现远处转移6,转移进展通常以肝、肺和中枢神经系统为主7。TNBC 在早期阶段,无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)通过辅助化疗显著提高,但总体预后仍然不如其他乳腺癌亚型,早期复发的风险更高8。BRCA是肿瘤抑制基因,编码着通过同源重组修复途径参与DNA 双链修复的蛋白质9,BRCA 中的种系突变通过损害同源重组并引起基因组不稳定性,使个体易患乳腺癌10。BRCA 突变的肿瘤占所有 TNB
11、C 的 25%11,遗传性乳腺癌以其强烈的遗传倾向而闻名,大多数遗传性乳腺癌与 BRCA 致病变异有关,在致病性 BRCA1 和 BRCA2 变异携带者中,乳腺癌的终生风险分别约为 65%和 45%,因此 BRCA1/2 在染色质重塑,转录控制,细胞周期调控和 DNA 修复过程中起着至关重要的作用12。2 铂类药物联合化疗 2.1 铂类药物在肿瘤中的作用机制 在过去的几十年中,铂化合物(顺铂,卡铂和奥沙利铂)一直是肿瘤学实践的核心。它们的作用机制中继DNA-蛋白质交联的形成,从而抑制DNA的合成和功能,最终导致细胞凋亡13。铂络合物与 DNA 反应,在分子内部和 DNA 分子之间形成交联,该化
12、合物形成的加合物可以是单加合物或链内和链间双加合物,异常键的形成扰乱了 DNA 的结构,有助于 DNA 链中裂纹的形成,干扰了 DNA 和 RNA 的合成,并阻止了细胞分裂,这些DNA 加合物的性质会影响许多转导途径,并触发肿瘤细胞的凋亡或坏死,对基本生物过程的抑制成为信号的先导细胞死亡。卡铂的作用尤其涉及快速分裂的细胞,即癌细胞,因此,卡铂限制了癌症的生长和发展14。铂类药物是对细胞有毒性的 DNA 损伤化合物,引起 DNA 链断裂和细胞凋亡,这种独特的作用机制使它们在具有 DNA 修复缺陷的癌细胞中格外活跃15。卡铂是顺铂的衍生物,具有相似的作用机理,仅在结构和毒性方面有所不同。卡铂主要是
13、一种周期性、非特异性抗癌药物,直接影响患者体内的 DNA,抑制 DNA 复制,从而有效抑制患者肿瘤的生长16。铂类化合物已广泛应用于各种癌症的治疗,然而它们的适用性和疗效受到耐药性和不良反应的限制。2.2 铂类联合化疗在 TNBC 中的应用 新型辅助生化疗法是局部晚期乳腺癌标准治疗方案,其 病 理 完 全 缓 解(pathological complete remission,pCR)率与预后相关17。pCR 定义为乳腺和腋窝无残留浸润性疾病,伴或不伴导管原位癌(ypT0/isN0)18。新辅助化疗后达到 pCR 的患者显示出改善的长期结局,与残留浸润性疾病患者相比,相对复发风险降低 70%以
14、上7。新辅助化疗后获得 pCR 的TNBC 患者,其预后大致与其他亚型乳腺癌行新辅助化疗后获得 pCR 患者的预后相似,所以提高 TNBC 患者的pCR 率目前成为改善 TNBC 患者临床预后的重要目标19。尽管 TNBC 具有攻击性行为的特征,但它对细胞毒性化疗特别敏感,在新辅助治疗中,与激素受体阳性乳腺癌的患者相比,TNBC 患者对标准化疗的缓解率更高,大约 30%-40%的 TNBC 患者在标准蒽环类药物联合环磷酰胺和基于紫杉素的新辅助化疗后达到 pCR,大于其他乳腺癌亚型,因此,新辅助化疗目前被认为是大多数患有早期疾病的TNBC患者的首选方法15。因此,早期、局部晚期和非手术患者可以使
15、用新辅助化疗来实现局部肿瘤控制,蒽环类药物和紫杉醇的组合是新辅助化疗的首选20。三阴性乳腺癌通过新辅助化疗将局部晚期无法手术的乳腺癌症进行手术治疗,对于肿瘤体积较大且有保乳治疗需求的早期乳腺癌,通过新辅助化中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 75 疗将其从无法保乳变成可保乳,淋巴结阳性的肿瘤患者可能对化疗敏感(例如,那些在新辅助化疗后预计会变成阴性的患者)变成阴性。新辅助化疗完成后有两种情况:1、原发病灶和淋巴结完全达到完全降解;这种类型的患者不需要进一步强化治疗,即已完成了治疗;2.仍有原发病灶和淋巴结有残留的患者、特别是那些尚未完全降解的残余浸润性癌患者,应继续进行辅助治疗。卡铂可能会进
16、一步增加这些治疗的活性,临床前数据表明,三阴性乳腺癌对破坏 DNA 的链间交联剂(如铂)更敏感,12 项非随机队列研究表明,与非 BRCA 突变携带者的非三阴性乳腺癌相比,三阴性乳腺癌尤其是 BRCA 突变携带者的病理完全缓解率更高21。与 BRCA相关的乳腺癌和散发性 TNBC 表现出与异常 DNA 修复和全基因组不稳定一致的特征,这支持使用破坏 DNA 的化合物。22。目前尚无生物标志物可预测散发性TNBC对铂的反应,而 BRCA1/2 的突变与化疗敏感性增加相关,从而在新辅助治疗中获得更高的 pCR 率和更好的疾病生存率,功效的增加也可能导致毒性增加,但对非肿瘤细胞的作用仍在争论中23。
17、3 铂类化疗药物不良事件 Poggio 等研究者的荟萃分析显示,使用铂类新辅助化疗的 3 级和 4 级血液学不良事件的发生率明显更高,因此,接受铂类治疗的乳腺癌患者可能会经历治疗中断和剂量减少发生率可能性更高15。在 BRCA 突变的患者中添加卡铂可能会增加毒性,而在 pCR 中没有真正的优势。但是,该观察结果来自包括小样本量在内的亚组分析,因此需要更多证据。4 TNBC 的最新研究进展 GeparSixto 试验在 TNBC 队列(315 例患者)中,158例(53.2%例)接受卡铂的患者中有 84 例实现了 pCR,而157 例(36.9%例)未接受卡铂的患者中有 58 例(p=0.005
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