NCAPD2参与肿瘤发生发展的研究进展.pdf
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1、N C A P D 2参与肿瘤发生发展的研究进展*冯麟媛,唐春晓,杨 洋,全春花(延边大学附属医院中心实验室,延吉 1 3 3 0 0 0)摘要 N C A P D 2(n o n-s t r u c t u r a l m a i n t e n a n c e o f c h r o m o s o m e c o n d e n s i n I c o m p l e x s u b u n i t D 2)是凝缩蛋白复合物I(c o n d e n s i n c o m p l e x I)的三种亚基之一,其参与细胞周期有丝分裂过程中染色体的凝集和分离,在染色体稳定性方面发挥关键作用
2、。近期研究表明,N C A P D 2在多种恶性肿瘤组织中高表达,与肿瘤的发生、发展及不良预后密切相关。为此,本文就N C A P D 2在细胞有丝分裂中发挥的一系列调控作用,以及N C A P D 2的表达异常与肿瘤之间的关系进行综述,有望为N C A P D 2被确立为临床预后的生物标志物提供依据。关键词 N C A P D 2;有丝分裂;肿瘤;细胞周期中图分类号 R 3 2 9.2 1R e s e a r c h P r o g r e s s o n t h e R o l e o f N C A P D 2 i n T u m o r O c c u r r e n c e a n
3、 d D e v e l o p m e n t*F E NG L i n-Y u a n,T ANG C h u n-X i a o,YANG Y a n g,QUAN C h u n-H u a(C e n t r a l L a b o r a t o r y,Y a n b i a n U n i-v e r s i t y H o s p i t a l,Y a n j i 1 3 3 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t N o n-s t r u c t u r a l m a i n t e n a n c e o f c h r o m o s o
4、m e c o n d e n s i n I c o m p l e x s u b u n i t D 2(N C A P D 2),o n e o f t h e t h r e e s u b u n i t s o f t h e c o n d e n s i n c o m p l e x I,i s i n v o l v e d i n t h e a g g r e g a t i o n a n d s e p a r a t i o n o f c h r o m o s o m e s d u r i n g m i t o s i s i n t h e c e l
5、 l c y c l e a n d p l a y s a c r u c i a l r o l e i n m a i n t a i-n i n g c h r o m o s o m e s t a b i l i t y.R e c e n t s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t N C A P D 2 i s h i g h l y e x p r e s s e d i n v a r i-o u s m a l i g n a n t t u m o r t i s s u e s,a n d i s c l o s e l y r
6、 e l a t e d t o t u m o r o c c u r r e n c e,d e v e l o p m e n t,a n d p o o r p r o g n o s i s.T h e r e f o r e,t h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e g u l a t o r y r o l e o f N C A P D 2 i n c e l l m i t o s i s a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n a b n o r m a l e x
7、 p r e s s i o n o f N C A P D 2 a n d t u m o r s,w h i c h m a y p r o v i d e a b a s i s f o r N C A P D 2 t o b e e s t a b l i s h e d a s a b i o m a r k e r f o r c l i n i c a l p r o g n o s i s.K e y w o r d s N C A P D 2;m i t o s i s;t u m o r;c e l l c y c l e引用格式:冯麟媛,唐春晓,杨洋,全春花.N C A
8、P D 2参与肿瘤发生发展的研究进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(5)3 9 74 0 2.F E N G L i n-Y u a n,TANG C h u n-X i a o,YAN G Y a n g,QUAN C h u n-H u a.R e s e a r c h P r o g r e s s o n t h e R o l e o f N C A P D 2 i n T u m o r O c c u r r e n c e a n d D e v e l o p m e n t.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l
9、 S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(5)3 9 74 0 2.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 6.1 0 1 4 癌症是世界范围内的主要公共健康问题之一,我国 癌 症 相 关 死 亡 病 例 占 全 球 的3 0%,居 于 前位1,2,因此寻找新型生物标志物成为肿瘤研究热点之一。1 9 9 4年,H i r a n o等3报道了一种大型蛋白质复合物-凝缩蛋白复合物,其首次发现于非洲爪蟾卵提取物中4,并证实与染色体动力学密切相关,隶属于染色体AT P a s e大家族,被称为染色体结构维护(s t r u c t
10、u r a l m a i n t e n a n c e o f c h r o m o s o m e s,S MC)家族5,不同的S MC亚基可以形成不同的复合物,染色体结构维护蛋白2(s t r u c t u r a l m a i n t e n a n c e o f c h r o m o s o m e s 2,S MC 2)和染色体结构维护蛋白4(s t r u c t u r a l m a i n t e n a n c e o f c h r o m o s o m e s 4,S MC 4)收稿 日 期:2 0 2 3-0 3-0 8;修 回 日 期:2 0 2 3
11、-0 3-1 4;接 受 日 期:2 0 2 3-0 3-1 4*国家 自 然 科 学 基 金(8 2 1 6 0 5 5 2);吉 林 省 自 然 科 学 基 金(2 1 0 1 0 1 2 0 7)资助课题 通信作者 9 0 0 0 0 0 2 2 7 7y b u.e d u.c n793生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)3 9 74 0 2
12、共同构成了凝缩蛋白复合物,根据其亚单位中的非S MC亚基的不同,将其分成凝缩蛋白复合物I和凝缩 蛋 白 复 合 物I I。凝 缩 蛋 白 复 合 物I包 含N C A P D 2、N C A P G和N C A P H 三个非 S MC 亚基,凝缩蛋白 复合物I I包含 N C A P D 3、N C A P H 2 和 N C A P G 三个非 S MC 亚基,主要参与有丝分裂过程中染色体的凝聚和分离6。早期的研究工作阐明了N C A P D 2的发生及其在有丝分裂过程中的作用。近期,越来越多的研究揭示了N C A P D 2在不同疾病中的作用机制及其作为癌症治疗靶点的潜力。因此,本文聚焦
13、于N C A P D 2的结构与生物学功能,尤其在细胞周期及肿瘤发生发展中作用的最新进展进行系统阐述。一、N C A P D 2的结构N C A P D 2基因位于人类染色体1 2 p 1 3.3 17,基因编码产物长为1 4 0 1氨基酸,其表达于全身组织和细胞中。S MC家族成员的蛋白质结构与肌球蛋白类似,在其N末端有一个核苷酸结合位点和一个卷曲螺旋中心结构域8。结构分析表明,N C A P D 2亚基中含有HE AT(H u n t i n g t i n,e l o n g a t i o n f a c t o r 3,a s u b u n i t o f p r o t e i
14、n p h o s p h a t a s e 2 A,TO R l i p i d k i n a s e)重复序列,此结构域区别于其他亚基,在染色体轴的组装中起拮抗作用,并且可以调节凝缩蛋白复合物I的D NA结合活性,使其结构稳定地形成凝缩蛋白复合物91 1。图1 凝缩蛋白复合物的结构(改编自K a l i t s i s等.C h r o m o s o m e R e s,2 0 1 7,2 56 17 6)N C A P D 2的羧基末端包含一个有丝分裂时靶向染色体的结构域,在此区域中还包含一个二联体核定位信号(n u c l e a r l o c a l i z a t i o
15、n s i g n a l,N L S),诱导凝缩蛋白复合物I的核定位和染色体定位。进一步研究发现,N C A P D 2突变体的羧基端结构域缺失时,虽能形成完整的凝缩蛋白复合物,但无法在有丝分裂时与染色体结合1 2;在体外,N C A P D 2靶向染色体的结构域与组蛋白H 1和H 3相互作用,并在体内与磷酸化组蛋白H 3共沉淀,从而形成一个新的组蛋白结合域。这些结果表明,N C A P D 2能够靶向有丝分裂的染色体,当其结构发生改变时会影响细胞周期进程。二、N A C P D 2的生理功能(一)N C A P D 2与细胞周期的关系 有文献表明,果蝇细胞中的N C A P D 2在有丝分
16、裂间期定位于细胞核,其表达水平在G1期中较低,在S期增加,在G2期增加至峰值1 0,说明N C A P D 2在细胞周期进程中扮演着重要角色,并且其亚细胞定位与细胞周期关系密切。此外也有报道与之相反,非洲爪蟾中的N C A P D 2和S MC 2定位在核仁的颗粒组分中,提示凝缩蛋白复合物的亚基可能参与核仁组织和/或核糖体生物发生1 3。因此,果蝇中N C A P D 2的表达水平在S期增加,其也可能参与了一种非有丝分裂的功能,但这一构想仍需实验证明。亦有研究证实,在人类细胞中N C A P D 2、S MC 2和S MC 4在有丝分裂间期大部分定位于细胞质中,在分裂前期定位于细胞核中,这证实
17、了凝缩蛋白复合物在人类细胞中的差异分布可能受到细胞周期的调控,并在细胞周期进程中发挥重要作用8,1 2。(二)N C A P D 2与 有 丝 分 裂 染 色 体 组 装 在S a v v i d o u等1 0的研究中,在对照细胞中染色体是具有特征性的杆状结构和分离良好的姐妹染色单体,然而 通 过R NA干 扰 技 术 沉 默 果 蝇 细 胞 中 的N C A P D 2后,发现果蝇细胞在有丝分裂时期染色体结构受损,姐妹染色单体结构发生改变,在有丝分裂后期时出现染色单体桥,证明N C A P D 2的缺失和改变会导致染色体在有丝分裂的过程中发生畸变,影响染色体正常分离和组装以及细胞周期进程。
18、在K i n o s h i t a等1 4的研究中,凝缩蛋白复合物可能是通过环-挤压模型影响染色体的组装能力。该模型是由凝缩蛋白复合物结合染色质纤维并从其结合位点“挤出”一个环形而产生,其展示了凝缩蛋白复合物可以通过AT P水解方式沿着D NA移位并且挤出D NA环。在构建突变复合物时发现,拓893生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)3 9 74 0 2扑异构酶I I 存在时产生具有受限轴的单个染色体,其缺失时产生一个高度紧凑的
19、结构-“豆”结构。在接下来的实验显示,“豆”结构的表型依赖于S MC的AT P a s e,其中N C A P D 2的HE AT亚基对“豆”结构的形成至关重要。有趣的是,突变复合物的环-挤压模型无法体现凝缩蛋白复合物的不同表型,这表明凝缩蛋白复合物I介导的染色体组装和重塑还存在环-挤压以外其他机制。除此之外,N C A P D 2的缺失还可能导致染色体在 赤 道 板(m e t a p h a s e p l a t e)上 的 排 列 错 误。W a t r i n e等1 5研究发现,沉默人类H e l a细胞中的N C A P D 2表达时,染色体出现错位,猜测可能是由于N C A P
20、 D 2的功能受到影响导致染色体在着丝粒区域被拉伸,促使H e l a细胞中的着丝粒从赤道板上逃逸,继而发生错位。然而尚需要更深入研究明确N C A P D 2功能及作用机制。三、N A C P D 2在恶性肿瘤中的研究现状(一)N C A P D 2在恶性肿瘤中的预后标志物作用 近年,N C A P D 2在恶性肿瘤中的异常表达已被证实 与 肿 瘤 患 者 预 后 密 切 相 关。研 究 发 现,N C A P D 2在肝癌1 6、神经胶质瘤1 7、乳腺癌1 8、结直肠癌1 9、膀胱尿路上皮癌2 0、胃癌2 1等多种肿瘤组织中均呈现高表达,并可作为一个独立因素,提示患者的不良预后。1.卵巢癌
21、:在妇科系统的肿瘤中,卵巢癌的死亡率仅次于乳腺癌居于第二位。其在初期具有明显的化疗效果,但极易产生耐药性,大多数卵巢癌患者预后相对较差。Emm a n u e l等2 2在3 8 8个候选基因中发现,N C A P D 2基因的拷贝数变异(c o p y n u m-b e r v a r i a t i o n,C NV)上调,猜测其可以作为诱导卵巢癌发病的风险基因,并通过参与细胞周期的方式影响卵巢的变化,因此N C A P D 2基因的扩增和突变对上皮性卵巢癌的发生和进展具有重要意义。2.乳 腺 癌:在 三 阴 性 乳 腺 癌(t r i p l e-n e g a t i v e b r
22、 e a s t c a n c e r,T N B C)中N C A P D 2 mR NA的表达水平显著升高,并与淋巴结转移相关,与患者的总生存率差、无病生存率差呈正相关。此外,N C A P D 2高表达组的T N B C相关死亡风险较N C A P D 2低表达组高近5倍,其可以作为独立的预后因子。深入分析发现,沉默N C A P D 2的表达可以抑制T N B C细胞的增殖和侵袭能力。同时,N C A P D 2表达下调导致T N B C细胞在G 2/M期积累、凋亡细胞的比例增加及部分细胞无法有丝分裂,其可能的机制是通过p 5 3通路,但还需更多的实验进行确认2 3。3.神经胶质瘤:
23、徐然等1 7的研究发现,脑胶质母细胞瘤中N C A P D 2的表达水平较癌旁正常组织显著升高,并与神经胶质瘤患者的临床分期呈正相关,表明其影响患者的预后。不仅如此,N C A P D 2 mR NA表达水平在神经胶质瘤I DH 1突变型中高表达,推测N C A P D 2与神经胶质瘤I DH 1突变型之间的关系密切相关,未来可能作为神经胶质瘤治疗的潜在靶点。4.膀胱癌:L e i s e r s o n等2 4指出,在H o t N e t 2泛癌网络分析中,N C A P D 2基因突变与尿路上皮癌相关。与此结果一致的是,徐方迪等2 0研究发现,N C A P D 2在3 0例膀胱尿路上皮
24、癌标本中的表达显著高于癌旁正常组织。N C A P D 2的表达水平与膀胱癌的病理分化程度密切相关,N C A P D 2的表达在低分化组膀胱癌中明显高于高分化组,并且R O C曲线结果显示N C A P D 2可以作为膀胱尿路上皮癌患者的诊断指标。此外,在膀胱癌中N C A P D 2参与细胞周期调控和细胞衰老等过程。以上研究提示N C A P D 2在膀胱癌中发挥促癌作用,其作用机制有待进一步深入研究。5.肝癌:肝癌在全球的发病率和死亡率均较高,且 具 有 极 高 的 转 移 性。目 前 有 研 究 分 析,N C A P D 2是肝癌的枢纽基因之一,可以有效的区分肝癌组织和正常组织,表明
25、N C A P D 2可能是肝癌潜在的 生 物 标 志 物2 5。在 刘 颖 等1 6的 研 究 中,N C A P D 2 mR NA表达水平在肝癌组织中明显上调,且与组织学分级、临床分期和T P 5 3基因水平呈显著正相关,且T P 5 3突变的肿瘤表现为细胞周期相关基因和蛋白的表达增强2 6。此外,国内尹丽等2 7的研究亦与此相符合,N C A P D 2是大鼠肝再生和肝癌细胞增殖的关键基因,并且通过调控细胞周期中的G 1/S检验点使静止期肝细胞在大鼠肝切除后重新进入细胞周期。6.口腔鳞状细胞癌:N C A P D 2 与口腔鳞状细胞癌的发展也密切相关。马萍等2 8的研究证实,在口腔鳞状
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