FOXD2-AS1、MIR4435-1HG和HOXC-AS2联合诊断胃癌的临床价值及机制研究.pdf
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1、临床医学文章编号:1002-0217(2023)05-0423-05基金项目:安徽省卫健委自然科学重点项目(AHWJ2021a015);皖南医学院中青年科研基金项目(WK2020F40)收稿日期:2022鄄11鄄11作者简介:徐雪莹(1993鄄),女,检验师,(电子信箱)574195296 ;唐晓磊,男,副教授,硕士生导师,(电子信箱)278471655 ,通信作者。FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 联合诊断胃癌的临床价值及机制研究徐雪莹1,章摇 燕1,钟摇 峰1,叶摇 开1,唐晓磊2(皖南医学院第二附属医院摇 1.检验科;2.医学转化中心,安徽摇 芜湖摇 24
2、1000)揖摘摇 要铱目的:筛选胃癌中差异性表达的长链非编码 RNA(lncRNA),探讨代表性 lncRNA 在胃癌诊断中的潜在价值及相关机制。方法:从 TCGA 数据库中筛选在胃癌中差异性表达的 lncRNA,通过 GSE179252 和 GSE184336 数据集以及 qRT鄄PCR 检测胃癌患者血清中 lncRNA 的表达水平对结果进行验证。绘制 ROC 曲线评价代表性 lncRNA 单独及联合检测的诊断效能。分析 HOXC鄄AS2 与胃癌患者临床病理参数的相关性。利用在线数据库对 HOXC鄄AS2 进行下游靶基因预测以及 PPI 蛋白互作分析,构建 HOXC鄄AS2鄄miRNA鄄mR
3、NA 调控网络。结果:从 TCGA 数据库中筛选出 3 个在胃癌中差异性表达的 lncRNA。TCGA鄄STAD、GSE179252 和 GSE184336 数据集中 FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 联合检测胃癌的 ROC 曲线下面积(AUC)分别为 0郾 994、0郾 958 和 0郾 921。血清中检测结果发现与胃良性疾病患者相比,FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 在胃癌患者血清中表达升高(P0郾 001),三者联合检测诊断胃癌的 AUC 为 0郾 843,灵敏度和特异度分别为 80%和 86%。HOXC鄄AS2 与胃癌肿瘤
4、分级有相关性(P0郾 05)。HOXC鄄AS2 可与下游 mRNA 竞争 miR鄄9鄄5p 等 miRNA 结合位点,调控 DLX6 与HOXC 蛋白家族之间的相互作用。结论:FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 的联合检测可用作胃癌的诊断标志物,HOXC鄄AS2 可作为 ceRNA 促进胃癌进展。揖关键词铱长链非编码 RNA;胃癌;生物标志物;FOXD2鄄AS1;MIR4435鄄1HG;HOXC鄄AS2;ceRNA揖中图号铱R 735郾 2;R 730郾 43摇 摇 摇 揖文献标志码铱A揖DOI铱10郾 3969/j.issn.1002鄄0217.2023.05.
5、004Diagnostic value of combined detection of FOXD2鄄AS1,MIR4435鄄1HG and HOXC鄄AS2 andmechanism of the three genes in gastric cancerXU Xueying,ZHANG Yan,ZHONG Feng,YE Kai,TANG XiaoleiDepartment of Clinical Laboratory,the Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241000,China揖Abstract铱Ob
6、jective:To screen out the long non鄄coding RNAs(lncRNA)differentially expressed in gastric cancer,and investigate the clinical diagnosticvalue and mechanism of representative lncRNA.Methods:Differentially expressed lncRNA in gastric cancer were screened out from TCGA database,andverified using GSE184
7、336 and GSE179252 datasets.qRT鄄PCR was performed to detect the candidate lncRNA in serum for further investigation.ROCcurves were mapped to assess the diagnostic efficacy by detecting lncRNA alone or combined detection of the three genes.The correlation between HOXC鄄AS2 and clinicopathological param
8、eters were analyzed.Online database was used to predict downstream miRNAs and analyze PPI protein interactionassociated with HOXC鄄AS2.Then a HOXC鄄AS2鄄miRNA鄄mRNA network was constructed.Results:Three differentially expressed lncRNA were screened outin gastric cancer.ROC curve analysis showed that FOX
9、D2鄄AS1,MIR4435鄄1HG and HOXC鄄AS2 had high value for combined diagnosis of gastric cancer inTCGA鄄STAD,GSE179252 and GSE184336 datasets(AUC=0郾 994,0郾 958 and 0郾 921,respectively).Compared with gastric tissues from patients withbenign neoplasm,the expression levels of serum FOXD2鄄AS1,MIR4435鄄1HG and HOX
10、C鄄AS2 were higher in gastric cancer patients(all P0郾 001).TheAUC of combined diagnosis of gastric cancer was 0郾 843,and the sensitivity and specificity were 80%and 86%,respectively.The level of HOXC鄄AS2expression was correlated with tumor grade(P2 和 P0郾 05 为条件筛选差异表达的 ln鄄cRNA。LncBase 和 miRDB 数据库预测 HO
11、XC鄄AS2下游靶基因。String 数据库分析蛋白之间的相互作用,通过 Cytoscape 3.9.1 软件绘图。1.6 摇诊断模型建立及评估 摇以 TCGA鄄STAD、GSE179252、GSE184336 数据集和本院患者的样本为研究对象,所选 lncRNA 表达水平作为自变量,将组织/血清是否来源于胃癌定义为因变量,进行二分类 Logistic 回归分析得到回归方程,算得联合检测的预测概率值并绘制受试者工作特征(ROC)曲线判断其诊断价值。1.7摇统计学分析摇采用 SPSS 18.0 及 GraphpadPrism 7.0 统计软件进行分析,计量资料采用 F 检验(两两比较 q 检验)
12、分析受检者血清中所选 lncRNA的表达差异,并采用二分类 Logistic 回归分析建立诊断模型。采用等级相关系数分析 lncRNA 表达与临床病理参数相关性。采用 ROC 曲线分析所选 ln鄄cRNA 单独及三者联合检测胃癌的诊断价值。P 0郾 95 的 3 个基因 MIR4435鄄1HG、FOXD2鄄AS1 和 HOXC鄄AS2 进行后续分析(表 2)。2.3摇FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 单独及联合检测胃癌的诊断价值摇在 TCGA鄄STAD 数据库中,FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2单独检测均表现出较高的灵敏度和特异度
13、,三者联合检测的 AUC 为 0郾 994,灵敏度 98郾 4%,特异度100%。在 GSE179252 和 GSE184336 数据集中,三者联合检测也表现出较好的诊断效能,AUC 分别为0郾 958 和 0郾 921,灵敏度、特异度分别达到 89郾 5%、97郾 4%和 83郾 1%、93%,见表 3 及图 2。2.4摇FOXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG 和 HOXC鄄AS2 联合检测在血清中的诊断价值摇进一步验证 3 个 ln鄄cRNA 在血清中的诊断效能。结果显示,与健康体检者相比,MIR4435鄄1HG 在胃良性疾病患者血清中表达上调(P0郾 05)。相较于胃良性疾病患者,F
14、OXD2鄄AS1、MIR4435鄄1HG和 HOXC鄄AS2 在胃癌患者血清中表达升高 P 0郾 05);与肿瘤分级相关(P0郾 05),见表6。A.热图列出前 100 个基因;B.火山图。图 1摇 在胃癌中差异表达的基因表 2摇 差异表达的 lncRNA ROC 分析结果基因AUC基因AUC基因AUC基因AUC基因AUCMIR4435鄄1HG0郾 978AC103563郾 80郾 938AC007750郾 50郾 929RP1鄄102K2郾 80郾 925AC104654郾 20郾 920FOXD2鄄AS10郾 963RP11鄄547D24郾 10郾 936LINC015400郾 928DU
15、XAP80郾 924RP5鄄884M6郾 10郾 919HOXC鄄AS20郾 960HOTAIR0郾 934AC012531郾 250郾 928LINC012960郾 922AC093850郾 20郾 919RP11鄄181E10郾 30郾 955RP5鄄1120P11郾 10郾 934HOXC鄄AS10郾 926RP11鄄54A9郾 10郾 922AC007128郾 10郾 918RP11鄄598F7郾 50郾 946DLEU7鄄AS10郾 932AC004988郾 10郾 926DLGAP1鄄AS20郾 921FEZF1鄄AS10郾 918注:表中列出前 25 个 lncRNA。表 3摇
16、各数据库中 lncRNA 联合检测的诊断效能指标AUC(95%CI)灵敏度/%特异度/%约登指数TCGA鄄STAD摇 FOXD2鄄AS10郾 963(0郾 938 0郾 988)91郾 793郾 70郾 854摇 MIR4435鄄1HG0郾 978(0郾 960 0郾 996)94郾 990郾 60郾 855摇 HOXC鄄AS20郾 960(0郾 941 0郾 978)88郾 01000郾 880摇 联合检测0郾 994(0郾 986 1郾 000)98郾 41000郾 984GSE179252摇 FOXD2鄄AS10郾 885(0郾 802 0郾 968)81郾 684郾 20郾 658摇
17、MIR4435鄄1HG0郾 951(0郾 895 1郾 000)94郾 792郾 10郾 868摇 HOXC鄄AS20郾 904(0郾 828 0郾 980)78郾 997郾 40郾 763摇 联合检测0郾 958(0郾 905 1郾 000)89郾 597郾 40郾 869GSE184336摇 FOXD2鄄AS10郾 832(0郾 795 0郾 870)71郾 983郾 00郾 549摇 MIR4435鄄1HG0郾 906(0郾 878 0郾 934)78郾 891郾 30郾 701摇 HOXC鄄AS20郾 810(0郾 770 0郾 851)64郾 589郾 10郾 536摇 联合检测0郾
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