中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症用药规律探析.pdf
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1、2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症用药规律探析李娜1,赵院院1,王笑雨2,李秀敏3,苗明三1,曹利华2(1.河南中医药大学药学院 郑州 450046;2.河南中医药大学中医药科学院 郑州 450046;3.纽约医学院微生物和免疫学科 纽约 10595)摘要:目的发掘中医药治疗肝郁脾虚型抑郁症的组方特点和用药规律。方法以“抑郁症”“肝郁脾虚”“中药”“复方”为主题
2、词,检索中国知网、万方数据、维普中文期刊服务平台,搜集符合纳入标准的中药复方或中成药制剂。采用 Excel 2013 建立数据库,应用 IBM SPSS Modeler 18.0、Graphpad prime 8.0、Cytoscape 3.7.1软件进行数据分析和可视化处理。结果共获得组方100首,包含156味中药,累计出现频次1102次,治疗周期主要集中在4周和8周。对于用药频次20次的14味中药进行统计分析,前3味高频中药分别是柴胡(80次)、甘草(78次)、白术(70次),柴胡和白术的用药剂量主要分布在10-15 g;甘草的用药剂量主要分布在3-10 g。在药味统计中,辛(8次,35%
3、)、苦(6次,26%)、甘(4次,17%)出现频次较高;在药性统计中,温(5次,36%)、平(4次,29%)出现频次较高,无热性药物;在归经统计中,出现频次较高的为脾经(8次,24%)、肺经(7次,21%)、肝经(6次,18%)、心经(4次,12%)。柴胡-甘草,甘草-白术,柴胡-白术相配伍应用的支持度较高;聚类分析形成了4个聚类组合。结论中药复方用药以理气药、补气药和补血药为主,采用疏解肝郁、健脾和中,养血和血的治法,理气之中兼以调血和胃。研究归纳出中药治疗肝郁脾虚型抑郁症的用药组方规律,以期为治疗抑郁症的临床应用提供理论支撑,为新药研发提供新的角度。关键词:中药复方 肝郁脾虚 抑郁症 用药
4、规律doi:10.11842/wst.20220112009 中图分类号:R-058 文献标识码:A抑郁症是一种以持续的心境低落为主要特征的精神疾病,主要临床表现为情感低落、认知障碍、活动能力受损,严重者产生自杀念头或行为等1。全球约有3亿人患有不同程度的抑郁症,占全球疾病负担比例不容小视2。2019 年 Huang 等3在 柳叶刀精神病学 中发表的研究表明,中国抑郁症的终身患病率为6.9%,12个月的患病率为3.6%,随着各种社会因素的不断变化,抑郁症发病率呈逐年上升的趋势。抑郁症具有高患病率、高死亡率、易复发等特点,这些特点使其成为影响人们生活质量和社会经济发展的一大社会问题。抑郁症的病因
5、、发病机制复杂4,使用西药抗抑郁是临床上常用的治疗方法,由于治疗周期过长及药物不良反应影响患者治疗的依从性,使治疗效果不如预期。中医学无抑郁症之病名,据其临床症状可归属为中医“郁证”的范畴5。中医药治疗郁证历史悠久,目前的临床研究也取得一定的效果6-7。郁证是以精神抑郁、忧思易哭、胸胁胀痛、甚至悲观厌世为主要表现的一类病症8。肝气郁结是郁证的早期常见表现,肝气不舒,升降失常,进而横逆犯脾,致肝郁脾虚证。肝郁脾虚证为郁证常见症候之一9,中医采用疏肝行气、健脾和中的治法纠正肝脾失调。本文以肝郁脾虚型抑郁症为研究对象,采用数据挖掘的方法分析临床上中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症的组方特点和用药 收稿日期
6、:2022-01-12 修回日期:2022-04-12 河南省科学技术协会省部级课题(2022HYTP049):基于SIRT1/NF-KB通路的淫羊藿苷抗抑郁机制,负责人:曹利华;河南省科学技术厅杰出外籍科学家工作室(GZS2019006),负责人:李秀敏。通讯作者:曹利华,博士,助理研究员,主要研究方向:中药药理研究;苗明三,教授,博士生导师,主要研究方向:中药药理研究。944 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中
7、医药数据研究规律,从现有的用药方式中挖掘出潜在的配伍规律,为抑郁症的临床应用及实验研究提供参考。1 资料与方法 1.1数据来源以 中 国 知 网(National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据知识服务平台(WANFANG DATA)、维普咨询中文期刊服务平台(http:/ 2013软件中,进行复核。1.3数据规范参照2020年版 中国药典10对中药名称、性味、归经进行规范处理,并去除炮制词和产地词。其中“生白芍”规范为“白芍”;“夜交藤”规范为“首乌藤”;“洋参”规范为“西洋参”;“山萸肉”规范为“山茱萸”;“丹皮”规范为“牡丹皮”;“煨姜”规范为“生
8、姜”;“山甲”规范为“穿山甲”;“仙灵脾”规范为“淫羊藿”。将治疗周期“一周”统一为“七天”。1.4统计方法采用 Excel 2013 进行频数统计,应用 IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行关联规则分析;选用 Graphpad prime 8.0及Cytoscap 3.7.1对结果进行可视化处理。2 结果 根据纳入标准和排除标准,共得到文献132篇,删除组方及剂量相同的复方,共获得复方 100首,包含156味中药。2.1疗程分析对100首复方的疗程和有效率进行统计分析,结果见图1所示,箱体位置越“胖”表明对应的数据越集中,箱体内红色实线代表中位数,蓝色虚线代表四分位数,其可以
9、反映治疗周期及有效率波动情况。由图1可见,治疗周期主要集中在4周和8周;有效率70%且波动范围较小,主要集中在85%-93%。2.2单味中药使用频次分析在100首复方中共包含156味中药,累计出现频次1102次,其中使用频次20的有14种,在100首中药复方中前3味高频中药分别是柴胡(80次,80%)、甘草(78,78%)、白术(70,70%)。结果见表1。2.3高频中药剂量分析对使用频次20的 14味中药的用药剂量进行统计,结果如图2小提琴图所示,图形宽度代表对应剂量使用的密度,数据越集中对应的图形位置越“胖”。图形内红色虚线代表中位数,蓝色实线代表四分位数,其反映用药剂量的波动情况。由图
10、2可知,柴胡、白术、茯苓、白芍、当归在不同复方中的用药剂量波动较大,郁金和远志的用药剂量波动较小。100首中药复方中柴胡的用药剂量主要分布在10-15 g左右;甘草的用药剂量主要分布在 3-10 g 左右;白术、茯苓、白芍、茯苓、当归、香附、川芎用药剂量主要分布在 10-15 g左右;陈皮用药剂量主要分布在3-15 g左右;郁金、党参、远志用药剂量主要分布在10-15 g左右;薄荷用药剂量主要分布在3 g左右。图1中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症的疗程和总有效率分析945 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medic
11、a-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 2.4高频中药性味归经分析对使用频次20的 14味中药的多个性味及归经进行统计,结果见表2、3、4。累计37次性味及34次归经。在药味统计中,辛(8次,35%)、苦(6次,26%)、甘(4次,17%)出现频次较高,见表2;在药性统计中,温(5次,36%)、平(4次,29%)出现频次较高,见表3,无热性药物;在归经统计中,出现频次较高的为脾经(8次,24%)、肺经(7次,21%)、肝经(6次,18%)、心经(4次,12%),见表4。2.5关联规则分析采用SPSS Modeler 1
12、8.0软件对156味中药进行关联规则分析并且结合Cytoscope 3.7.1对关联规则进行表1治疗肝郁脾虚型抑郁症高频中药使用频次分布序号1234567891011121314中药柴胡甘草白术茯苓白芍当归香附郁金川芎陈皮党参远志枳壳薄荷频次(次)8078706663503932312827262420方剂占比(%)80%78%70%66%63%50%39%32%31%28%27%26%24%20%功能疏散退热,疏肝解郁,升举阳气补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药健脾益气,燥湿利水,止汗,安胎利水渗湿,健脾,宁心养血调经,敛阴止汗,柔肝止痛,平抑肝阳补血活血,调经止痛,润肠通便疏
13、肝解郁,理气宽中,调经止痛活血止痛,行气解郁,清心凉血,利胆退黄活血行气,祛风止痛理气健脾,燥湿化痰健脾益肺,养血生津安神益智,交通心肾,祛痰,消肿理气宽中,行滞消胀疏散风热,清利头目,利咽,透疹,疏肝行气图3中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症高频中药关联规则可视化分析图2中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症单味药剂量分布(频次20)注:横坐标为中药名称:CH-柴胡、GC-甘草、BZ-白术、FL-茯苓、BS-白芍、DG-当归、XF-香附、YJ-郁金、CX-川芎、CP-陈皮、DS-党参、YZ-远志、ZQ-枳壳、BH-薄荷。表3中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症单味药药味药性频次(次)占比(%)温536平429寒21
14、4微寒214凉17表2中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症单味药药性药味频次(次)占比(%)辛835苦626甘417酸29淡14表4中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症单味药归经归经频次(次)占比(%)脾824肺721肝618心412胃39胆26肾26三焦13心包13946 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药数据研究可视化,结果见图3,中药之间连线的粗细代表药物之间关联度的强弱,圆圈的大小及颜色深浅代表药物在关联网络中频数的高
15、低。基于Apriori算法建模,进一步挖掘156味中药之间的配伍关系,设置最低条件支持度30%,最小规则置信度80%,最大前项数 2,关联规则结果见表 5,由表可知,排名前 3 的药对为柴胡-甘草、甘草-白术、柴胡-白术。三阶关联规则配伍中,柴胡与白术、甘草配伍支持度最高。2.6聚类分析采用 Spss Statistics 23.0,对使用频次20的 14味中药进行聚类分析,方法为组间联接,平方欧式距离,结果见图4。由图可见,中药分为4类,类1为:香附、川芎、陈皮、枳壳、党参;类 2为郁金、远志;类 3为当归、薄荷;类4为白术、茯苓、柴胡、甘草、白芍。3 讨论 3.1抑郁症发病机制与治疗抑郁症
16、病理机制复杂,涉及多种神经递质、脑区及环路,脑内其他诸多生化物质可能也参与了抑郁症的病理学过程11-12。已提出的抑郁症发病机制假说有中枢单胺类神经递质假说、神经营养假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴假说等,目前普遍使用的抗抑郁药为选择 性 5-羟 色 胺(5-HT)再 摄 取 抑 制 剂(Selective serotonin reuptake inhibitor)和去甲肾上腺素再摄取抑制 剂(Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor)等13-14,但因抑郁症迁延日久及不良反应,患者的依从性较差。中医理论认为郁怒、思虑、悲哀、恐惧等七情内伤表5中
17、药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症高频中药关联规则分析药物组合柴胡甘草甘草白术柴胡白术白术茯苓甘草茯苓柴胡茯苓甘草白芍柴胡白芍柴胡白术+甘草茯苓白术+柴胡甘草白术+柴胡甘草茯苓+白术柴胡茯苓+白术白术茯苓+柴胡甘草茯苓+柴胡白术茯苓+甘草柴胡茯苓+甘草白术白芍+甘草柴胡白芍+甘草白术当归甘草当归支持度(%)74.74768.68768.68762.62662.62662.62661.61661.61657.57655.55655.55654.54554.54552.52552.52550.50550.50549.49549.49548.48548.485置信度(%)85.13583.82480.882
18、87.09780.64583.87180.32891.80382.45681.81885.45581.48183.33386.53882.692888683.67389.79683.33381.25药物组合柴胡当归甘草白芍+白术柴胡白芍+白术白芍当归+柴胡白术当归+柴胡甘草当归+柴胡白术白芍+茯苓甘草白芍+茯苓柴胡白芍+茯苓白芍当归+白术甘草当归+白术柴胡当归+白术白术当归+甘草柴胡当归+甘草柴胡香附白术当归+白芍甘草当归+白芍柴胡当归+白芍柴胡川芎白芍当归+茯苓白术当归+茯苓支持度(%)48.48547.47547.47542.42442.42442.42441.41441.41441.41
19、440.40440.40440.40439.39439.39437.37437.37437.37437.37431.31330.30330.303置信度(%)87.587.23489.36285.71483.33385.71490.24485.36690.2448087.587.589.74492.30891.89286.48683.78497.29783.87183.33393.333图4中药复方治疗肝郁脾虚型抑郁症高频中药聚类谱系图947 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Scien
20、ce and Technology 2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 导致肝失条达、气机不畅产生痰、湿、热、食等病理产物,进而损伤心、脾、肾,致脏腑功能失调,加之脏气易郁,最终发病15。肝郁脾虚证涉及肝脏与脾脏,肝为刚脏,体阴而用阳,肝得脾所输布的水谷精微滋养保持疏泄相宜,若肝失疏泄则影响脾的运化升清功能。采用疏解肝郁、健脾和中,养血和血的治法,疏肝理气加养血和血方可从根本达到疏肝解郁的目的。3.2复方用药规律分析临床研究表明,中药复方治疗抑郁症目前取得一定的效果16,本次研究以临床治疗肝郁脾虚型抑郁症的中药复方为研究对象,探索中药治疗肝郁脾虚型抑郁症的组方特点和用药规律。
21、研究共筛选出100首复方,包含156味中药,其中频次20 的高频药有 14 味,以理气、补气、补血药为主。治疗周期多为4周和8周,治疗总有效率70%,主要集中在 85%-93%。经典方剂有逍遥散、柴胡疏肝散、四逆散等,其余复方以逍遥散、柴胡疏肝散、四逆散为基础方进行加减化裁。四逆散出自张仲景所著的 伤寒论,由柴胡、枳实、白芍和甘草四味中药组成。其中柴胡疏散肝郁、升举阳气为君药,白芍柔肝、养血敛阴为臣药,佐以枳实,增强柴胡舒畅气机之功,甘草调和药性为使药,缓急和中。现代研究表明,四逆散阻断了脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导吲哚胺2,3-过氧化酶激活途径,抑制了其活性,并
22、通过调节色氨酸(Tryptophan)-犬尿氨酸(Kynurenine)代谢途径产生抗抑郁作用17。逍遥散源于 太平惠民和剂局方,由柴胡、白术、白芍、当归、茯苓、甘草、薄荷、煨姜8味中药组成,是调和肝脾的经典方剂,临床中广泛用于肝郁脾虚证的治疗。有医家认为逍遥散由四逆散化裁而来18,四逆散为疏肝理脾的和解剂,逍遥散减去四逆散中的枳实,加入当归、白术、茯苓、薄荷、煨姜,变成疏肝健脾的调解剂。加味药中的当归其芳香之性可以行气,且具有养血活血的功效,协同白芍养血滋肝。白术、茯苓健脾益气,补养脾胃,减轻肝郁对脾胃的影响。并用柴胡、薄荷、煨姜三味具有辛散升气功效的药物顺肝性使之不郁19。研究表明,逍遥散
23、可能通过调节神经递质浓度、调控下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、影响神经营养因子功能表达、改善胃肠道功能等方面发挥抗抑郁作用20。柴胡疏肝散源于明代张介宾 景岳全书 古方八阵 载“柴胡、芍药以和肝解郁为主;香附、枳壳、陈皮以理气滞;川芎以活其血;甘草以和中缓痛”。该方具有疏肝理气的功效,疏肝之中兼以养肝,理气之中兼以调血和胃。目前研究已发现柴胡疏肝散中多种抗抑郁有效成分,各种组分通过调节神经递质、细胞因子、神经细胞损伤信号通路等机制来发挥抗抑郁作用,但各成分具体的作用靶点有待进一步研究21。丛梦雨等22以柴胡疏肝散、四逆散、逍遥散为例,研究了疏肝理脾类方抗抑郁的作用机制及共性药效物质,发现降低肝脏色
24、氨酸-2,3-双加氧酶表达、调控色氨酸代谢为其共性机制,而白芍、陈皮、枳实、枳壳所含成分为其共性药效物质。3.3高频中药用药分析100首方剂中出现频率较高的中药有柴胡、甘草、白术、茯苓、白芍、当归、香附、郁金、川芎、陈皮、党参、远志、枳壳、薄荷,以补气、理气、补血药为主,与本文所研究的肝郁脾虚型症候相契合。药性以温、平为主,肝郁脾虚证属阴证(八纲辨证),温热药属阳,具有暖肝散结、温通经络之功。药味主要为辛、苦、甘味,“辛”能散能行,行气活血,“甘”能补能缓,补益诸虚。主归脾(后天之本、气血生化之源)、肺(调节全身气机、水液输布,助心行血)、肝经(调畅气机、血液、津液等)。出现频次最高的药物是柴
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