细菌外囊泡在疾病发生发展中的作用机制及应用前景.pdf
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1、协 和 医 学 杂 志 罗晓霞、覃思华对本文同等贡献基金项目:国家自然科学基金(,)引用本文:罗晓霞,覃思华,王晖迪,等 细菌外囊泡在疾病发生发展中的作用机制及应用前景 协和医学杂志,():专家论坛细菌外囊泡在疾病发生发展中的作用机制及应用前景罗晓霞,覃思华,王晖迪,周宏伟,何 彦,南方医科大学珠江医院检验医学部微生态医学中心,广州 南方医科大学器官衰竭国家重点实验室,广州 广东省医学检验临床医学研究中心,广州 通信作者:何 彦,:【摘要】细菌外囊泡(,)是细菌衍生的细胞外囊泡。作为细菌间或细菌宿主间相互作用的关键新媒介,是一把“双刃剑”:一方面在宿主多种病理过程,包括肠道炎性疾病、中枢神经系
2、统相关疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤中发挥“致病”作用;另一方面作为潜在生物标志物、疫苗、抗肿瘤制剂等发挥“治病”作用,为疾病的诊治打开了新思路。但关于 的研究目前尚处于起步阶段,在囊泡分离技术、疾病诊断特异性、囊泡储运优化等方面仍面临挑战,未来需设计严谨的临床研究以证实其诊断和治疗价值。【关键词】细菌外囊泡;疾病;生物标志物;疫苗;益生菌;抗肿瘤制剂【中图分类号】;【文献标志码】【文章编号】():,:,:【】(),“”,协 和 医 学 杂 志 ,【】;:(,),():细 菌 外 囊 泡(,)是细菌分泌的一种细胞外囊泡(,),为具有脂质双分子层的球体结构,直径一般为 。近 年
3、 来,人 们 对 的类别、特征及其生理和病理作用的认识不断深入。作为细菌衍生的小分子活性物质,具有结构稳定、循环有效时间长等优势,被认为是细菌间或细菌与宿主间相互作用的关键新媒介,既参与细菌生理和病理的多种生物过程,包括毒力因子运输、生物膜形成及抗生素抗性等;同时,在宿主生理和病理过程中也扮演着重要角色。已有证据表明,肠道及口腔来源的 可出现在外周血中,并与免疫细胞相互作用,甚至可到达肝、脑等远端组织,影响宿主的生理及病理功能。鉴于 不同的细菌类型及功能多样性,其对机体可产生截然相反的效力(“致病”或“治病”作用),因此,越来越多的研究开始探究其在不同疾病发生发展中的作用机制,并挖掘其在疾病诊
4、治中的巨大潜力。概述目前,根据 的组成和结构差异将其分为外膜囊泡(,)、外内膜囊泡(,)、细胞质膜囊泡(,)和管状 膜 状 结 构(,)。然而,的形成机制尚不清楚。在革兰阳性菌中,内溶素会引发“泡状细胞死亡”,导致 的产生。在革兰阴性菌中,至少有两种模型阐述了 的产生:外膜起泡(即革兰阴性菌细胞壁成分生物合成不平衡或疏水分子插入外膜引起的包膜紊乱从而以起泡的方式分泌)和爆炸性细菌裂解(即细菌细胞被裂解后的碎片聚集并融合成囊泡结构)。目前,研究认为外膜起泡可由周质空间的压力改变、脂多糖(,)分子之间的阴离子电荷排斥以及肽聚糖(,)与外膜之间的连接丧失等原因引起。以上机制形成的 内膜是完整的,细胞
5、质成分不能直接接触到这些。而爆发性细菌裂解是噬菌体来源的内溶素降解 后形成的。一旦 被降解,细胞聚集爆炸后重新聚集并组装成 和爆炸性外膜囊泡(,)。与外膜气泡形成的 不同,因为形成过程随机,因此一般包含细胞质成分,见图。的成分和含量因亲代细菌生长阶段及环境的不同而有所差异,但一般均携带蛋白质、脂质、核酸等生物分子。蛋白质组学方法揭示 含有结构蛋白、孔蛋白和转运蛋白等与生物过程相关的蛋白质。而脂质是细菌细胞膜的重要组成部分,目前有关 上的脂质组成仍在探索之中。已有研究表明,不同细菌来源的 所包含的脂质有所不同,可能与细菌适应及生存有关。另外,随着代谢组学技术的发展,也发现 装载着一些调节靶细胞功
6、能的代谢物和效应分子,可能参与细菌间的交流以及生物膜形成等重要过程。在疾病发生发展中的作用机制 炎症性肠病炎症性肠病(,)是一种胃肠道慢性炎症性疾病,全球已有 余万人受该疾病的影响,其发病率呈逐年上升趋势。最新研究表明,在肠屏障功能障碍的 患者中观察到大量 阳性的,且多项研究表明 可能是 发病机制中重要的调节因子,并与上皮屏障及免疫调节受损有关。例如,等发现,具核梭杆菌的 促 进 巨 噬 细 胞 分 泌 肿 瘤 坏 死 因 子(,),并通过 相关死亡域蛋白(,)受体相互作用蛋白激酶 半胱天冬氨酸酶 途径诱导肠上皮细胞死亡,破坏肠上皮屏障。另一项研究发现,具核梭杆菌聚集在人结肠 细胞附近的黏液层
7、,并通过分泌 促进人结直肠腺癌细胞株分泌白细胞介素(,)。此外,几种肠病原菌的 被证明是胞质肽聚糖传感器细菌外囊泡在疾病发生发展中的作用机制及应用前景 图 细菌外囊泡形成过程示意图 强激活因子,可激活核因子,参与宿主炎症和病理反应。大肠杆菌的 可刺激肠上皮细胞系 和 中 样受体的转录上调,导致轻度的促炎反应。虽然越来越多的研究表明 与 存在关系,但 在 中的病理学调控机制仍需进一步研究加以明确。神经相关疾病近年来,越来越多的研究表明,作为纳米级颗粒,可干 扰 甚 至 穿 过 血 脑 屏 障(,),引发神经性炎症,可直接影响包括阿尔茨海默病(,)在内的神经退行性疾病及抑郁等精神疾病的发生发展。目
8、前,较多研究关注 是以何种途径到达脑部并引起相应神经疾病的发生。来自韩国的研究表明,古人类甲苯菌属的 可通过迷走神经途径影响认知障碍的发生。口腔的牙龈卟啉单胞菌 (,)可通过牙周血转运至脑内,并增加海马组织中 的表达,从而导致认知功能障碍。等发现幽门螺杆菌(,)感染小鼠血清的,可通过血液循环穿透,增强淀粉样 或 蛋白引起的神经元损伤,这也为 感染人群中存在较高的 患病率提供了证据。另外,研究发现,给小鼠注射 可激活小胶质细胞,导致神经炎症与认知障碍的加剧。其他研究也发现 可激活星形胶质细胞和小胶质细胞,并提高了、位点上的 磷酸化或海马中 炎症小体相关蛋白的表达。因此,可能是神经相关疾病发病机制
9、中的重要补充途径。其他疾病 肝脏性疾病当前,与肝脏性疾病直接相关的研究越来越多。小鼠腹腔注射 会导致其在肝脏中积聚,在肠肝轴中对肝病可能发挥一定作用,但仍缺乏 参与肝病 的 直 接 证 据。最 近,等发现非酒精性脂肪性肝炎(,)患者粪便来源的 (,)可增加肠道通透性,而非酒精性脂肪性肝病(,)患 者 的 及 可激活肝星状细胞的促纤维化蛋白和促炎蛋白,从而导致肝损伤,这意味着 在 向 进展中发挥潜在作用。等研究发现,失代偿期肝硬化患者的腹水和血清中存在来自肠道细菌的,并通过体外实验证实此类 可能会加剧肝脏炎症、纤维化恶化,减少白蛋白产生,进而促进疾病进展。代谢性疾病 与代谢性疾病的研究热度也居高
10、不下。年,等即发现从高脂饮食喂养的小鼠粪便中获得的 可促进肌管和脂肪细胞的胰岛素抵抗。随后,等报道在高脂肪饮食诱导的糖尿病小鼠中,嗜黏蛋白菌与肠道屏障完整性和代谢谱的改善之间存在直接关系。最近研究表明,肥胖导致免疫球蛋白超家族的补体受体阳性枯否细胞数量减协 和 医 学 杂 志 ,少,不利于肝脏清除含肠道微生物 的,进而加剧了组织炎症和代谢紊乱。可见,在代谢性疾病中的相应发病机制越来越具体。自身免疫性疾病随着肠骨轴的发现,越来越多的学者关注到 与骨组织相关的自身免疫性疾病的关系。类风湿关节炎(,)是一种以关节病变为特征的慢性自身免疫性疾病,目前尚无有效治疗方法。最新研究发现,具核梭杆菌在 患者肠
11、道菌群中富集,并通过向关节输送含毒力因子 的,作用于滑膜巨噬细胞,激活炎症途径 轴从而促进关节炎症。这为 提供了新的潜在治疗靶点。另外,来自口腔的 分 泌 的 肽 酰 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶(,)可介导宿主蛋白的瓜氨酸化,从而导致自身抗体 产生,是连接牙周炎和 发病机制的关键因素。此外,大量存在于中,因此,在 中的潜在作用值得继续探究。恶性肿瘤几个世纪以来,微生物在恶性肿瘤发生发展及诊治中的作用一直存在争议。研究显示,微生物可能需要介质来局部或远距离调控恶性肿瘤的进展,而 作为细菌衍生的活性分子,可能具有影响基因组稳定性、肿瘤微环境及抑制免疫监视等潜在促肿瘤机制,但其在恶性肿瘤中的直接作用
12、证据仍然匮乏。最新研究表明,具核梭杆菌的 可引起肿瘤肺转移,并可能通过激活细胞内自噬途径,从而与诱导的癌细胞上皮间充质转化表型有关。但由于 内容物的复杂性,其参与肿瘤发生发展的具体机制仍未完全阐明。总而言之,特别是来自口腔和肠道的,作为纳米级别的活性分子并携带着亲本细菌的遗传信息,可参与局部甚至远端组织和器官的通讯,发挥着重要的“致病”作用,相关机制仍在持续探索中。在疾病诊治中的应用前景 就像一把双刃剑,一方面参与致病,与疾病的发生发展有关;另一方面参与治病,为相应疾病的诊断及治疗打开了新思路。作为新生物标志物 携带着多种亲本细菌的生物信息分子或代谢分子,在人体血液、尿液、唾液等多种生物体液中
13、均有分布,反映宿主菌群的组成,并积极参与细菌细菌、宿主细菌间的通讯,反映宿主生理病理状态。此外,相对于具有侵入性的组织学分析及需要昂贵设备的影像学检查等疾病诊治手段,体液中的 具有易获取、非侵入性等优势。依托液体活检技术,作为疾病进展标志物被提上日程。团队从肠屏障功能障碍患者血浆中成功分离 阳性的,并对其进行定量和定性分析,发现肠屏障功能障碍患者血液中的 阳性 含量明显升高且与血浆 蛋白含量呈正相关,这意味着该类患者肠黏膜完整性降低,渗透性增加,表明其可作为肠屏障受损的潜在生物标志物。基于多组学技术和生物信息学分析技术,分析体液中的 组成并建立诊断模型后发现,在感染性疾病、特发性皮炎、呼吸道疾
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