塞来昔布自微乳的制备及体外溶出研究.pdf
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1、目的 将塞来昔布(CXB)制备成自微乳药物递送系统(SMEDDS),以提高CXB的溶解度和生物利用度。方法 通过伪三元相图的绘制和单纯形网格法优化筛选出CXB-SMEDDS的最佳处方,然后对制备的CXB-SMEDDS进行质量评价和体外溶出研究。结果 优化后的CXB-SMEDDS处方组成为中链甘油三酯(MCT)10%、聚氧乙烯35蓖麻油(ELP35)60%、丙三醇30%,其在室温下为无色透明溶液,载药量为标示量的(101.420.29)%,包封率为(98.050.18)%,乳化时间为(8.420.63)s,乳化后能形成略泛蓝光的乳液,乳液在微观上呈圆球形结构,大小较为均一,并通过粒度仪测得其粒径
2、为(16.210.72)nm,电位为(-15.81.2)mV,聚合物多分散指数(PDI)为0.0720.011。体外溶出试验结果显示,与CXB原料药相比,CXB-SMEDDS的溶出度大大提高。结论 CXB-SMEDDS制备工艺简单,质量稳定,能显著提高 CXB的溶解度和体外溶出度。关键词:塞来昔布;自微乳;三元相图;单纯形网格法;体外溶出中图分类号:R943 文献标识码:A 文章编号:1672-979X(2023)04-0302-06DOI:10.3969/j.issn.1672-979X.2023.04.003Preparation of Celecoxib Self-microemulsi
3、on and Evaluation on Its In Vitro DissolutionYANG Xue-hua1,MAO Kai-fan1,LIU Zheng-ping1,3,LI Da-wei1,2,3,ZHANG Dai-zhou1,2,3(1.Shandong Engineering Research Center of Novel Sustained and Controlled Release Formulations and Targeted Drug Delivery Systems,Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences,Ji
4、nan 250101,China;2.NMPA Key Laboratory for Technology Research and Evaluation of Drug Products,Jinan 250101,China;3.Shandong Key Laboratory of Mucosal and Skin Administration Technology,Shandong Freda Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Jinan 250101,China)Abstract:Objective To prepare self-microemulsifyin
5、g drug delivery system(SMEDDS)of celecoxib(CXB)and increase its solubility and bioavailability.Methods The prescription was optimized by pseudo-ternary phase diagram and simplex lattice design method.And the quality and in vitro dissolution of the prepared CXB-SMEDDS were evaluated.Results The optim
6、al prescription of CXB-SMEDDS was as follows:MCT 10%,ELP35 60%,glycerol 30%.Before self-emulsification,CXB-SMEDDS was a colorless and transparent solution at room temperature.The drug loading was(101.420.29)%of the labeled amount,the encapsulation efficiency was(98.050.18)%,and the emulsification ti
7、me was(8.420.63)s.After self-emulsification,CXB-SMEDDS could form a clear and slightly blue-colored emulsion,and the emulsion had a spherical structure with relatively uniform size on the microscopic scale.In addition,the particle 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期 303size,Zeta potential and PDI measu
8、red by particle size analyzer were(16.210.72)nm,(-15.81.2)mV,and 0.0720.011,respectively.The results of in vitro dissolution study revealed that the dissolution rate of CXB-SMEDDS was greatly improved compared with that of CXB API.Conclusion The optimized CXB-SMEDDS possesses advantages of easy prep
9、aration process and stable quality and can significantly improve the solubility and in vitro dissolution.Key Words:celecoxib;self-microemulsion;ternary phase diagram;simplex lattice design method;in vitro dissolution塞来昔布(celecoxib,CXB)是新一代非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID),可通过选择性抑制环氧化
10、酶2来抑制前列腺素的生成,继而发挥抗炎镇痛作用1。与其他NSAID相比,CXB同样用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和急性疼痛,但不同的是,CXB治疗效果更好,且上消化道溃疡及其他并发症的发生率最低2。然而根据生物制药分类系统,CXB属于II 类药物(高渗透性和低溶解性),其有限的水溶性极大地影响了其口服生物利用度。因此,亟需通过各种增溶技术来增加CXB的水溶性。近年,研究人员将CXB制备成固体分散体、纳米混悬液及脂质体等来改善其水溶性,但这些手段增溶有限,且都存在制备工艺复杂、难以放大生产的缺点3。自微乳药物递送系统(self-microemulsifying drug delivery sy
11、stem,SMEDDS)是由油相、乳化剂、助乳化剂混合而成的液态或类固态制剂4。SMEDDS口服后能在胃肠道的蠕动下与胃液、肠液融合,自发分散形成粒径小于100 nm的O/W型乳液,可极大地提高药物的溶解度和口服生物利用度5。且SMEDDS具有生物相容性好、稳定性高及容易放大生产的优点6。因此,本研究拟将CXB制备成SMEDDS,以期实现增加CXB溶解度、改善胃肠道吸收、提高口服生物利用度的目的。1 仪器与材料1.1 仪器Agilent 8454型紫外分光光度计(美国安捷伦公司);LOGAN 860DL型智能溶出仪(美国LOGAN公司);MS204TS/02型电子天平(美国梅特勒-托利多仪器有
12、限公司);C-MAG HS4型磁力搅拌器(德国IKA公司);Nano-ZS90型马尔文激光粒度分布与电势分析仪(英国Malvern公司);Talos F200s型透射电子显微镜(FEI公司);KQ-500E型超声波清洗器(昆山市超声设备有限公司)。1.2 材料塞来昔布原料药(自制,批号:210304);中链甘油三酯(MCT,批号:177185,法国嘉法狮公司);聚氧乙烯35蓖麻油(ELP35,批号:7778402UO,北京凤礼精求医药有限公司);丙三醇(批号:B2108262,西陇科学股份有限公司);甲醇(批号:20211118),无水乙酸钠(批号:20180307),磷酸二氢钠(批号:201
13、61011),十二烷基硫酸钠(SDS,批号:20170904),盐酸(批号:20190320,国药集团化学试剂有限公司);醋酸(批号:20170712,天津市科密欧化学试剂有限公司);氢氧化钠(批号:20210504,天津市大茂化学试剂厂)。2 方法与结果2.1 CXB-SMEDDS的制备分别以中链甘油三酯(MCT)、聚氧乙烯35蓖麻油(ELP35)、丙三醇作为油相、乳化剂及助乳化剂。参考相关文献7确定了CXB-SMEDDS的制备工艺,即先称取一定量的MCT、ELP35及丙三醇,磁力搅拌10 min后得到空白SMEDDS,称取一定量的CXB加入空白SMEDDS中,磁力搅拌10 min,得到CX
14、B-SMEDDS。2.2 处方筛选先通过伪三元相图的绘制确定能发生乳化的处方比例范围,再通过单纯形网格法进行处方优化。2.2.1 伪三元相图的绘制 按乳化剂与助乳化剂的质量比为1:9,2:8,3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,9:1,分别称取相应量的ELP35与丙三醇,再将此混合乳化剂与油相MCT按9:15:5的质量比分别混匀,然后将CXB按25 mg/g的载药量加入上述空白SMEDDS中,混匀,即得系列CXB-SMEDDS。将0.5 g CXB-SMEDDS在磁力搅拌条件下(100 r/min)缓慢加入50 ml 37 蒸馏水中,观察各CXB-SMEDDS304 食品与药品 F
15、ood and Drug 2023年第25卷第4期能否发生自乳化。乳化的标准分为5个等级:A:乳化时间1 min,溶液呈澄清或略泛蓝光;B:乳化时间1 min,略浊,呈蓝白色;C:乳化时间12 min,呈亮白色不透明液体;D:乳化时间2 min,色泽暗,呈灰白色,略带油状;E:难乳化,一直有油滴存在8。记录形成A、B等级微乳时MCT、ELP35及丙三醇各自的质量分数,并以各组分为三元相图顶点,利用origin软件绘制三元相图。图1为根据实验结果绘制的伪三元相图,由图1可知,能发生乳化的各组分比例范围为,MCT 10%40%,ELP35 9%81%,丙三醇6%81%。图1 CXB-SMEDDS的
16、伪三元相图2.2.2 单纯形网格法优化处方 固定处方中MCT、ELP35、丙三醇的总比例为100%,以2.2.1项下各组分比例范围为基础,结合单纯形网格法比例约束及各组分一般用量,确定MCT比例范围为10%40%,ELP35为30%60%,丙三醇为30%60%。以CXB-SMEDDS的平均粒径(Y1)、多分散指数(PDI,Y2)、乳化时间(Y3)为评价指标,采用Design Expert软件中Simplex Lattice对处方进行设计,见表1。按表1称取各组分,磁力搅拌10 min,得空白SMEDDS,按25 mg/g的比例称取CXB,加入空白SMEDDS中,磁力搅拌10 min,得CXB-
17、SMEDDS。称取1 g CXB-SMEDDS,磁力搅拌条件下(100 r/min)缓慢加入到100 ml 37 蒸馏水中。记录乳化时间,并取部分乳液用马尔文激光粒度分布仪测定其粒径和PDI。单 纯 形 网 格 法 优 化 处 方 实 验 结 果 见 表1。采用Design Expert软件,以Y1、Y2、Y3 为评 价 指 标,通 过 模 型 拟 合 得 响 应 方 程 分 别为:Y1=182.01A+18.16B+25.87C-265.30AB-232.02AC-2.08BC-2238.07A2BC+1381.37AB2C+1281.95ABC(P0.0001,R2=0.9994);Y2=
18、0.2405A+0.0707B+0.0964C-0.3584AB-0.2005AC+0.0209BC(P0.0001,R2=0.9660);Y3=70.85A+8.79B+9.15C+65.78AB-63.83AC-0.5055BC-347.69A2BC+253.15AB2C+65.98ABC2(P0.0001,R2=0.9999)。对上述回归模型进行方差分析,结果表明,模型的P值均小于0.0001,远小于 0.05,表明模型显著可靠;模型的回归方程系数R2及校正决定系数(adjust R2)均大于 0.95,表明模型相关系数较高,非线性拟合的效果良好。根据上述回归模型,绘制三维效应面图,见图
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