人用布鲁氏菌病疫苗的研究进展.pdf
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1、?:人用布鲁氏菌病疫苗的研究进展安 纪 红,杜 田 田,王 占 国内 蒙 古 自 治 区 人 民 医 院 感 染 科,呼 和 浩 特通 信 作 者:王 占 国,(:)摘 要:布鲁氏菌病是世界范围内最常见的人畜共患疾病,也是世界上常见的公共卫生问题。不仅严重危害人民身体健康,而且也严重影响畜牧业的发展,还会带来食品安全隐患。实践证明,疫苗免疫是预防传染病流行的最有效措施,流产双歧杆菌疫苗 是我国唯一可用于预防人类布鲁氏菌病的疫苗。虽然流产双歧杆菌 基因组已完全测序,但基因组注释目前尚未完成。此外,其残留毒性和疫苗诱导免疫保护的主要机制尚未阐明。本文主要阐述布鲁氏菌病的临床表现、治疗以及疫苗相关研
2、究进展。关 键 词:流产布鲁杆菌;疫苗,减毒;疫苗,亚单位;疫苗,(,):,(:):,:;,;,;,布 鲁 氏 菌 病 的 临 床 特 点 与 流 行 情 况布 鲁 氏 菌 是 由 布 鲁 氏 杆 菌 引 起 的 人 畜 共 患 疾 病。布 鲁 氏 菌 属 于 革 兰 阴 性、兼 性、细 胞 内 病 原 体,通 过 食用 受 感 染 的、未 经 巴 氏 灭 菌 的 动 物 奶 和 奶 制 品,直 接接 触 受 感 染 的 动 物 部 位,皮 肤 和 黏 膜 破 裂 或 吸 入 受 感染 的 雾 化 颗 粒 而 传 播 给 人 类。布 鲁 氏 菌 的 临 床 表现 多 样,可 能 持 续 几 天
3、 甚 至 几 年,临 床 误 诊 率 高,因 此往 往 发 生 治 疗 不 足 和 病 程 延 长。主 要 反 应 为 发 热、疲劳、关 节 痛 和 肌 肉 疼 痛。成 人 和 儿 童 之 间 存 在 显 著差 异,皮 疹、呼 吸 和 心 脏 并 发 症 以 及 睾 丸 炎附 睾 炎在 儿 童 患 者 中 更 为 普 遍。布 鲁 氏 菌 的 常 见 并 发 症 是肝 炎,其 次 是 骨 关 节 炎、呼 吸 系 统 疾 病、心 血 管 疾 病、中 枢 神 经 系 统 功 能 障 碍、噬 血 细 胞 综 合 征 和 男 性 睾丸 炎 及 附 睾 炎。布 鲁 氏 菌 在 不 同 地 区 的 分 布
4、是高 度 动 态 的,可 随 着 新 的 感 染 区 域 的 出 现 和 感 染 在早 期 存 在 感 染 的 地 区 再 次 出 现。布 鲁 氏 菌 呈 全球 性 分 布,地 中 海、欧 洲、中 美 洲 和 南 美 洲、墨 西 哥、临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ,非 洲、近 东 国 家 等 地 区 多 见。近 年 来,在 中 亚 和 中 东国 家 出 现 了 新 的 人 类 布 鲁 氏 菌 患 病 地 区,患 病 率 不断 上 升。虽 然 布 鲁 氏 菌 是 最 普 遍 的 人 畜 共 患 病,但 被 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 归 类 为“罕 见 病”,适 用 于 患
5、病 率 较 低 的 大 多 数 发 达 国 家。目 前,美 国 每 年 报 告新 增 布 鲁 氏 菌 病 例例(患 病 率万),其 中大 多 数 发 生 在 南 部 和 西 南 部,病 源 为 自 墨 西 哥 非 法进 口 的 软 奶 酪(未 经 高 温 消 毒)。其 真 实 患 病 率预 计 为 实 际 报 告 例 数 的 倍,且 均 为 食 源 性 疾病。世 界 卫 生 组 织 统 计 报 告 显 示,叙 利 亚 布 鲁 氏菌 患 病 率 最 高(万),其 次 为 蒙 古(万)、伊 拉 克(万)、塔 吉 克 斯坦(万)、沙 特 阿 拉 伯(万)和 伊朗(万)。布 鲁 氏 菌 的 治 疗仅
6、有 少 数 抗 生 素 能 够 进 入 布 鲁 氏 杆 菌 细 胞 壁,进而 有 效 遏 制 细 菌。目 前,临 床 治 疗 人 类 布 鲁 氏 菌 的 抗生 素 包 括:四 环 素、甲 氧 嘧 啶磺 胺 甲 恶 唑、氨 基 糖 甙类 抗 生 素、利 福 平、喹 诺 酮 和 氯 霉 素。上 述 单 药 治疗 后 复 发 率 高 达,因 此 临 床 往 往 采 用 多药 联 合 治 疗。布 鲁 氏 菌 疫 苗随 着重 组 技 术 的 发 展 和 布 鲁 氏 菌 基 因 组 序列 的 完 成,众 多 研 究 开 始 着 眼 于 寻 找 更 安 全、更 有 效的 疫 苗。初 步 研 究 表 明,新
7、疫 苗 类 型 主 要包 括 基 因 工 程 减 毒 疫 苗、亚 单 位 疫 苗 和 其 他 潜 在 疫苗,均 具 有 更 高 的 保 护 水 平,但 仍 存 在 一 些 问 题。布鲁 氏 菌 灭 活 疫 苗 虽 然 安 全 性 较 高,但 难 以 诱 导 有 效 的特 异 性 免 疫 应 答,也 不 能 有 效 激 活 细 胞 免 疫 应 答。近年 来 新 型 疫 苗 的 研 究 不 断 涌 现,包 括 载 体 疫 苗、疫 苗、外 膜 囊 泡 疫 苗、纳 米 颗 粒 疫 苗 等,但 这 些 疫 苗 多数 仍 处 于 研 究 阶 段,而 且 面 临 着 免 疫 效 果 不 佳、免 疫保 护 时
8、 间 较 短、成 本 较 高、工 艺 复 杂 等 诸 多 挑 战。与 此 相 比,减 毒 疫 苗 可 以 更 有 效 地 激 发 机 体 的 细 胞 免疫 应 答,产 生 的 保 护 力 也 更 持 久,且 减 毒 疫 苗 通 常具 有 生 产 工 艺 简 便、成 本 较 低 等 优 点。常 规 的 布 鲁 氏菌 减 毒 疫 苗 主 要 是 通 过 筛 选 毒 力 较 弱 的 布 鲁 氏 菌 分离 株 或 是 对 布 鲁 氏 菌 分 离 株 和 强 毒 菌 株 进 行 连 续 传代 致 弱 得 到 的。基 因 工 程 减 毒 活 疫 苗人 用 布 鲁 氏 菌 疫 苗 的 研制 较 为 困 难,
9、国 外 尚 未 有 疫 苗 上 市,我 国 唯 一 获 批 的人 用 布 鲁 氏 菌 疫 苗 为 减 毒 活 疫 苗株。是 一 种 皮 上 划 痕 接 种 的 减 毒 活 疫 苗,分 离 自 前 苏 联 地区 感 染 布 鲁 氏 菌 的 胎 牛 体 内,经 连 续 传 代 减 毒 获得。自世 纪年 代 在 我 国 使 用 以 来,其 安 全性 和 有 效 性 得 到 一 定 验 证,但 是 仍 然 存 在 划 痕 接 种复 杂、疫 苗 免 疫 机 制 不 明 确、存 在 残 余 毒 力 等 问 题。人 用 布 鲁 氏 菌 疫 苗 研 制 困 难 的 主 要 原 因 可 能 在 于 布鲁 氏 菌
10、 存 在 多 个 种 型,且 保 护 性 抗 原 谱 复 杂,单 一 抗原 很 难 发 挥 完 全 的 保 护 作 用。流 产 双 歧 杆 菌自年 获 得 我 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准以 来,已 在 我 国 广 泛 用 于 控 制 和 预 防 人 类 布 鲁 氏 菌。疫 苗 表 现 出 生 物 型 的 典 型 性 质,对 实 验 动 物 的低 且 稳 定 的 毒 力 以 及 强 大 的 免 疫 原 性。流 产 双 歧 杆菌 菌 株(在 我 国 也 被 称 为)可 感 染 人 类,引起 布 鲁 氏 菌 的 典 型 特 征,最 初 于年 作 为 毒 力 菌株 从 泽 西 岛
11、奶 牛 身 上 分 离 出 来。可 在 胰 蛋 白 酶 大 豆肉 汤 下 连 续 振 荡()中 培 养 流 产 双歧 杆 菌。亚 单 位 疫 苗亚 单 位 疫 苗 是 目 前 对 于 布 鲁 氏 菌感 染 保 护 性 较 高 的 一 种 疫 苗,国 外 相 关 研 究 人 员 对 亚单 位 疫 苗 的 制 备 采 取 了 等 特 殊 方 法,使其 成 为 目 前 高 效 性 最 强 的 疫 苗。此 外,亚 单 位 疫 苗 的成 分 比 较 单 一,主 要 包 括 布 鲁 氏 菌 外 膜 蛋 白、包 质 结合 蛋 白,蛋 白 以 及 胞 质 结 合 蛋 白等,简 单 的 成 分 使 亚 单 位
12、疫 苗 的 安 全 性 更 高,这 些 优 势 使其 在 临 床 上 获 得 了 较 为 广 泛 的 应 用。新 型 亚 单 位 疫 苗目 前,关 于 布 鲁 氏 菌 各 型 疫苗 的 研 制 已 经 成 为 了 当 下 的 研 究 热 点,尤 其 以 多 种 合成 途 径 为 靶 点 研 发 的 一 系 列 疫 苗 研 究 均 取 得 了 不 同程 度 的 进 展,但 在 研 疫 苗 普 遍 存 在 稳 定 性 差、保 护期 短、免 疫 重 复 等 不 足。相 较 于 减 毒 活 疫 苗,亚 单位 疫 苗 不 良 反 应 低,对 血 清 学 监 测 不 产 生 干 扰;同 时,由 于 布 鲁
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- 布鲁氏菌 疫苗 研究进展
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