二甲双胍对结核病辅助治疗的研究进展.pdf
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1、四川医学 年 月第 卷(第 期).通信作者:.:./.二甲双胍对结核病辅助治疗的研究进展陈佳丽何 纲(遵义医科大学珠海校区 广东 珠海)【关键词】二甲双胍结核病作用机制临床价值【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】()结核病是由结核分枝杆菌()引起的慢性传染性疾病是全世界感染性疾病死亡的主要原因之一具有显著的发病率和死亡率 此外耐药菌株的出现是当前抗结核治疗的一个潜在挑战这往往会导致发展多重耐药结核病()和广泛耐药结核病()常规抗结核治疗以及耐药结核治疗时间长并且治疗效果效率低、经济负担重同时目前抗结核药物有一定的局限性包括大量的不良反应及不同药物之间的相互作用 因此急需研发新的结核病疗法
2、二甲双胍()作为治疗 型糖尿病的一线药物已经在临床中广泛应用而 对其他疾病的应用价值正在被慢慢挖掘其中 作为结核病的宿主导向治疗已经在很多研究中相继报道 作为宿主导向疗法的候选药物可防止潜在感染重新激发为活动性疾病降低痰转化率、死亡率和复发率 因此本文对 辅助抗结核治疗的作用机制及临床价值做一综述为结核病的治疗提供参考 抗结核的作用机制 调控能量代谢 抑制线粒体复合体:线粒体复合体 在呼吸链中负责产生和运输电子形成质子梯度穿过线粒体内膜驱动腺嘌呤核苷三磷酸()的产生 是代谢功能的主要能量来源 抑制线粒体复合体减少 的产生腺嘌呤核糖核苷酸()与 比值增加从而激活腺苷酸活化蛋白激酸()通路 是一种
3、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是生物能量代谢调节的关键分子在能量受限条件下保护细胞功能方面起着至关重要的作用 此外 也可以通过增强肝激酶()激活 与几种信号通路相互作用调节氧化应激、自噬和炎症反应等 除此之外 对一线抗结核药物耐药可能是通过改变其代谢通路即 的细菌呼吸链复合体 合成途径替代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸()从头合成途径产生新的耐药表型 细菌呼吸链复合体和线粒体呼吸链复合体 的结构和功能相似 也可以有效抑制 中的细菌呼吸链复合体可成为潜在的候选药物靶向治疗耐药结核病 促进活性氧()的产生:抑制线粒体复合体可以促进 的生成 经 感染的巨噬细胞 促进 的产生其中参与活性氧生成的基因包括、和 均 由 介
4、 导 后 上调 对细菌具有很强的毒性可以直接破坏蛋白质、和脂质或者通过氧化核苷酸池间接破坏核酸这种损害是 和细菌通过各种生化过程相互作用造成的包括芬顿反应和三羧酸循环 等利用 处理感染了 的人单核细胞巨噬细胞 可 促 进 线 粒 体 ()的产生 而未促进细胞质 ()的产生并且 的产生呈时间和剂量依赖式增加 另外当添加 清除剂 乙酰半胱氨四川医学 年 月第 卷(第 期).酸和谷胱甘肽后 会恢复生长证实了 可通过促进 的产生从而抑制 调控氧化应激和自噬 调节氧化应激:氧化应激是由于自由 和抗氧化机制之间的不平衡产生的 在宿主巨噬细胞内入侵后复制受感染的巨噬细胞引发呼吸爆发并产生大量 对抗和杀伤 通
5、过抑制呼吸链复合体 促进 的生成增强巨噬细胞对抗和杀伤 的能力 是一把双刃剑适量的 的产生可破坏入侵的病原体而过量的 形成会对细胞成分造成损害 有效的调节 平衡对于抵抗 和保护自身细胞具有重要作用/信号通路是氧化应激的重要保护性通路 通过激活 通路上调 蛋白从而减少 的产生 信号通路参与氧化应激反应 抑制从而减弱氧化应激动反应 因此 促进 生 成 对 抗 的 同 时 是 否 通 过 调 节/、信号通路维持 平衡目前对于相关机制仍尚未明确 促进自噬:介导细胞吞噬体溶酶体融合并诱导 感染的巨噬细胞自噬自噬可以增强宿主的先天性和适应性免疫、控制炎症及降解/通路在 的自噬调节中发挥重要作用其中 是/通
6、路的下游靶点起着负性调节作用 可调节多种生物学过程参与蛋白质合成、自噬、细胞增殖和生长等含有两种 复 合 体 分 别 为 和 其 中 在参与自噬、脂质合成、溶酶体合成等途径中起主要作用 激活 通过磷酸化/、抑 制 从 而 抑 制 激 活/通 路 引 起 自 噬 诱 导 此 外 磷酸化 的 通过阻断 与 相互作用以及 区域之间的相互作用抑制自噬激活 后抑制 避免 的 的磷酸化增加 与 及 重要区域之间的相互作用促进自噬的产生 另外激活 还可以通过磷酸化调节自噬相关蛋白 和 和 可以组成自噬启动复合体诱导自噬 除了激活 通路外 还可通过减少 的分泌和生长因子受体如 受体的表达刺激 受体可激活/通路
7、诱导自噬 调控免疫和药物效能 增强免疫反应:可上调 信号通路增加、细胞表达增强宿主免疫反应抵御 感染 可以改变 细胞代谢导致具有功能特性的记忆样 表型的扩展其有助于宿主控制 感染 研究报道与未经治疗的小鼠相比经 治疗的 感染小鼠的肺部 和 细胞数量有增加的趋势 治疗与分枝杆菌特异性干扰素()分泌、细胞的百分比和数量增加有关 防御素是一类小的抗菌肽()不仅对微生物具有直接或间接抗菌活性而且对免疫调节具有重要作用 防御素属于防御素其中一个亚族包括、其中、能在宿主抵抗细菌感染的防御中发挥关键作用 诱导肺上皮细胞和巨噬细胞产生、减少细菌的负荷 增加抗结核药物的效应:的表达在抑制转录 中 发 挥 作 用
8、 可 增 加 转 运 蛋 白()表达而与利福平产生协同作用 转录因子调节部分基因转录这些基因转录帮助 以非复制模式存活是潜在结核起源的一个基本特征 与 结合的复合物与利福平结合它将导致活动性结核病转化为潜伏性结核病 等评估 治疗急性和慢性结核病小鼠模型的体内疗效 在急性模型中与单独服用、乙硫异烟胺()的小鼠相比服用 、的小鼠肺部和脾 降低在慢性感染模型中用 或 治疗的小鼠与未经治疗或 治疗的小鼠相比肺部的细菌负荷分别降低 降低炎症反应和改善组织病理:是炎症的主要驱动因素之一 的活化和转位导致多种炎症介质的表达 的激活可阻断/信号通路抑制炎症因子、表达降低对 感染引起的炎症反应 主要通过 样受体
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