基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析.pdf
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1、57第 5 卷第 4 期2023 年 8 月Vol.5No.4Aug.2023数据与计算发展前沿,2023,5(4)基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析李东巧1*,王茜1,21.中国科学院文献情报中心,北京 1001902.中国科学院大学,经济与管理学院,信息资源管理系,北京 100190摘 要:【目的】本文旨在通过对mRNA技术相关药物或疫苗进行全面分析,以期为充分发挥mRNA技术潜力提供有价值的信息。【方法】基于Cortellis数据库,从发展趋势、主要国家/地区、主要机构、作用靶点、产品类型、疾病适应症、临床阶段和市场情况等多维度对mRNA技术相关药物或疫苗进行分析,力
2、求能全面系统地反映mRNA领域研究现状。【结果】mRNA产品自2020年起呈快速发展趋势;美国、中国和德国的mRNA产品数量位列全球前三位;Moderna公司和BioNTech公司的mRNA产品数量较多;mRNA产品主要应用于传染性疾病领域、肿瘤领域和内分泌/代谢疾病领域,其靶点以冠状病毒尖峰蛋白为主;mRNA产品临床研究阶段以临床前研究阶段为主。【结论】我国已处于mRNA相关研究技术的前沿,但与美国、德国等国家相比还存在一定差距,未来我国应加大对mRNA技术领域项目部署和基础研究力度,提高临床研究水平和成果转化应用等。关键词:mRNA;新冠肺炎;肿瘤;传染病Study on the R&D
3、Pipeline Analysis of mRNA Technology Based on Cortellis DatabaseLI Dongqiao1*,WANG Xi1,21.National Science Library,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100190,China2.Department of Information Resources Management,School of Economics and Management,University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100
4、190,China Abstract:Objective This paper aims to provide valuable information for fully utilizing the potential of mRNA technology through a comprehensive analysis of mRNA technology related drugs or vaccines.Methods Based on the Cortellis database,mRNA technology related drugs or vaccines were analy
5、zed from the development trends,major countries/regions,major institutions,action targets,product types,disease indications,clinical stages and market conditions,so as to comprehensively and systematically reflect the research status in the field of mRNA.Results mRNA products have shown a rapid deve
6、lopment trend since 2020.The number of mRNA products in the United States,China and Germany rank the top three in ISSN 2096-742XCN 10-1649/TP文献CSTR:32002.14.jfdc.CN10-1649/TP.2023.04.006文献DOI:10.11871/jfdc.issn.2096-742X.2023.04.006页码:57-76 获取全文基金项目:中国科学院青年创新促进会资助项目(E329040901)*通信作者:李东巧(E-mail:)专刊:“
7、基础研究”联合专刊Special Issue:Basic Research58数据与计算发展前沿,2023,5(4)李东巧 等:基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析 the world.Moderna and BioNTech have a large number of mRNA products.mRNA products are mainly used in the field of infectious diseases,neoplasms and endocrine/metabolic diseases,and their targets are mainly co
8、ronavirus peak protein.The clinical research of mRNA products is mainly at the preclinical research stage.Conclusions China has been in the forefront of mRNA related research,but there is still a gap compared with the United States,Germany and some other countries in basic research related to mRNA t
9、echnologies.In the future,China should increase the project deployment and basic research in the field of mRNA technology,improve the level of clinical research and the transformation and application of research achievements.Keywords:mRNA;COVID-19;neoplasms;infectious diseases实验室中合成 mRNA。1990 年,Wolf
10、f 等11首次发现在小鼠骨骼肌中注射 mRNA 可导致编码蛋白表达的现象。随后,越来越多的研究表明 mRNA 治疗的可行性,mRNA 的疗法首次被提出12,逐渐成为生物领域与医药开发领域的研究热点。第三阶段是 mRNA临床应用雏形阶段(20002019 年)。2001 年,离体mRNA 转染树突状细胞首次进入临床试验13。2005年,Karik 等14首次报道利用假尿苷替换 mRNA 中的尿苷,降低免疫副作用的同时增强表达蛋白水平。随后许多 mRNA 应对传染病、过敏反应和癌症等疾病的临床前和临床实验研究逐渐开展15-17。2010 年,有研究发现假尿苷修饰的 mRNA 分子可有效对细胞进行重
11、编程18;2012 年在小鼠体内开展了关于首个LNP-mRNA 疫苗临床实验19;2017 年首次开展关于 mRNA 的个性化癌症疫苗临床试验20。mRNA 临床应用范围逐渐扩大。第四阶段是 mRNA 快速发展阶段(2020 年至今)。mRNA 技术在全球性新冠疫情暴发后得到快速进展。由辉瑞/BioNTech 开发的全球首款 mRNA 新冠疫苗于 2020 年 12 月获得 FDA 的紧急使用授权21,开启了在全球范围内的免疫接种。在新冠 mRNA 疫苗开发过程中吸取的经验也被用于研制多价核苷修饰的 mRNA 流感疫苗22。莫德纳在研制 mRNA 疫苗的同时也研发“新冠与流感”混合 疫苗。除了
12、技术突破,mRNA 的商业潜力也逐渐凸显,国际越来越多的大型药企布局 mRNA 技术研发,引 言mRNA 被称为信使 RNA(Messenger RNA),是一种能够携带遗传物质 DNA 且用于指导蛋白质合成的单链核糖核酸。与目前的治疗方法相比,mRNA 具有成本效益低、研发周期短、无基因整合风险等独特优势1,目前主要用于肿瘤免疫治疗、传染性疾病疫苗、蛋白替代疗法、基因组编辑等研究,具有极大的医学应用潜力2-4,2021 年被麻省理工科技评论列为“十大突破性技术”榜首5。尤其是新冠肺炎期间,mRNA 疫苗以前所未有的速度开发和审批,刺激了mRNA 相关技术的成熟和应用,使其成为近年来广具前景的
13、研究技术。从发展历程来看,mRNA 从发现到首个产品上市用了近 60 年的时间,主要经历了几个里程碑式阶段。第一个阶段是 mRNA 分子发现阶段(20 世纪 60年代至 70 年代)。1960 年 Franois Jacob 和 Matthew Meselson 发现细胞核内的遗传信息能够被转移到细胞质。1961 年,Franois Jacob 和 Jacques Monod 基于前期研究提出了 mRNA 假说6-7,随后 Sydney Brenner等通过实验证实了 mRNA 假说8。1965 年,Bangham等基于磷脂囊泡的离子透过性实验发现脂质体。1976年,Langer 等9首次证明
14、核酸可以被聚合物组成的微小颗粒包装和递送,为后续 mRNA 在体内的递送研究奠定基础。第二阶段是人工合成 mRNA 阶段(20 世纪 80 年代至 90 年代)。1984 年,Melton 等10首次在59数据与计算发展前沿,2023,5(4)李东巧 等:基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析 其中 Novartis 和 Shire 早在 2008 年分别成立 mRNA疫苗研发部门和 mRNA 药物研发部门。mRNA 初创企业也得到快速发展,其中专注于 mRNA 疫苗、mRNA 药物和 mRNA 疗法研究的 CureVac、BioNtech和 Moderna,虽然成立时间较晚(
15、分别成立于 2000年、2008 年和 2010 年),但在新冠疫情期间凭借自身mRNA 技术优势,目前已发展成为全球 mRNA 领域的三大巨头。我国企业在mRNA赛道领域也奋起直追,除了艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物等初创企业加速布局 mRNA 技术平台建设外,中国科学院、军事医学科学院等科研院所以及石药集团、沃森生物等老牌企业也加速布局 mRNA 疫苗和药物研发。mRNA 产业呈井喷之势,具有巨大的发展潜力。mRNA 技术和产业的快速发展,为新型疫苗、药物的研究和应用提供了机遇。本文基于 Cortellis 数据库对 mRNA 技术相关药物或疫苗的发展趋势、主要国家/地区、主要机
16、构、作用靶点、产品类型分布、疾病适应症、临床阶段和市场情况等进行分析,力求能全面系统地反映 mRNA 领域的现状,以期为我国相关领域未来的研发布局和决策提供一定的参考。1 数据来源与方法本文基于科睿唯安公司 Cortellis 数据库对 mRNA药物或疫苗进行检索和分析,检索时间为 2022 年 11月 1 日。经人工清洗后共检索到在研 mRNA 产品 327个。数据下载后,利用 Derwent Data Analyzer 等工具进行计量分析。2 年度态势分布mRNA 产品各个研发阶段的年度趋势如图 1 所示。从发展趋势上,mRNA 产品研发大致分为 3 个阶段。1998 年至 2014 年处
17、于萌芽期,虽然早在 1998年研究人员已对 mRNA 产品进行研发,但研发状态活跃度较低,相关年度研发数量均小于 10 个。2015年至 2019 年处于缓慢增长期,由于逐渐开始探索mRNA 临床应用,相关 mRNA 产品研发也受到更多关注,该阶段 mRNA 产品由 2015 年 11 个波动式增长至 2019 年 26 个,其中临床前阶段产品数量为 14 个,占比最高。2020 年至今处于快速发展期,2020 年受新冠疫情影响,mRNA 技术受到研究人员的广泛关注,相关研发产品增长速度加快。截至 2022 年,mRNA产品数量增长至 84 个,其中上市产品数量为 3 个,达到历史最高值。萌芽
18、期100806040200上市注册预注册临床期临床期临床期初步发现阶段缓慢成长期快速增长期年份199820012003200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022研发数量/个图 1 mRNA 产品各临床研究阶段年度趋势分析Fig.1 Annual trend analysis of mRNA products in each clinical research stage3 主要国家/地区分析当前 mRNA 产品主要研发国家/地区分布如图2 所示。美国以 206 个 mRNA 产品研发数量位居全
19、球首位,占比 63%。中国和德国的 mRNA 产品研发数量均为 42 个,并列全球第二位,但与美国的研发数量还存在较大差距。加拿大、澳大利亚的 mRNA 产品研发数量均超过 20 个,分别位居全球第四位(31 个)和第五位(20 个)。其他 mRNA 产品研发数量超过10 个(含)的国家/地区依次是英国(18 个)、日本(14个)、韩国(12个)、新加坡(11个)、南非(10个)。60数据与计算发展前沿,2023,5(4)李东巧 等:基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析 研发数量/个050美国中国德国英国日本韩国南非新加坡加拿大澳大利亚100150200250国家图 2 mR
20、NA 产品主要研发国家/地区分布Fig.2 Mainly R&D countries/regions of mRNA products 4 研发机构分析全球参与 mRNA 产品的研发机构约 190 家,mRNA 产品的主要研发机构及其研发状态如表 1 所示(mRNA 产品数量 4,不包括无研发进展状态)。从机构所属国家来看,研发机构主要位于北美和欧洲,其中美国和加拿大的机构数量均为4家,德国机构有2家,中国、英国、比利时和法国的机构各为 1 家。从机构类型来看,研发机构以公司为主(13 家),科研单位较少(1 家)。从研发数量来看,mRNA 产品研发数量最多的是 Moderna 公司,目前已有
21、 36 个 mRNA 产品进入临床阶段,3 个产品上市。Moderna 公司上市的 3 个产品均是 COVID-19 疫苗,即 mRNA-1273/Spikevax、mRNA-1273.214 疫苗和 mRNA-1273.222 疫苗。mRNA产品研发数量位列第二位的是 BioNTech 公司,有 11个 mRNA 产品进入临床阶段,2 个产品上市。BioNT-ech 公司上市的产品均为与 Pfizer 公司共同推出,第一个产品是 Bivalent(BNT 162b2)疫苗,第二个产品是 BA.4/BA.5-adapted bivalent 二价疫苗。斯微(上海)表 1 mRNA 产品的主要研
22、发公司分布及其研发状态Table 1 Mainly distribution and R&D status of mRNA products 机构名称机构所属国家临床前阶段初步发现阶段临床期临床期临床期预注册注册上市产品总数Moderna 美国22313167364BioNTech德国1046111225CureVac 德国63413斯微(上海)生物科技有限公司中国83112Pfizer美国312111211Arcturus Therapeutics 加拿大4318Sanofi法国4138National Institutes of Health 美国1517Translate Bio 美国5
23、117Glaxo Smith Kline英国156Acuitas Therapeutics 加拿大55Eyam Vaccines andImmunotherapeutics 加拿大55Providence Therapeutics Holdings加拿大314Ziphius vaccines 比利时4461数据与计算发展前沿,2023,5(4)李东巧 等:基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析 生物科技有限公司是 TOP14 机构中唯一的一家中国机构,在 LPP 递送平台上具有独特优势,在一定程度上规避了国外 Moderna 公司和 BioNTech 公司采用的技术,进入临床
24、III 期的 mRNA 产品 SW-0123 也是一款 COVID-19 疫苗。5 作用靶点分析mRNA 产品主要靶点分布及其研发阶段如表 2 所示。从靶点种类来看,mRNA 产品的靶点主要集中在以疫苗、治疗性抗体和诊断的关键靶点 COVID19表 2 mRNA 产品的主要靶点分布及其研发阶段Table 2 Mainly target distribution and development stage of mRNA products靶点报道不活跃的产品临 床 前阶段初步发现阶段临 床期临 床期临 床期预注册注册上市产品总数COVID19尖峰糖蛋白20179711551CD40配体/基因13
25、15CFTR基因1315血凝素11114CD70基因213OX-40受体1113TLR4基因213基底蛋白112Claudin 1822DMPK基因112DNAI1基因22人巨细胞病毒糖蛋白B112人巨细胞病毒糖蛋白H112白细胞介素-12基因112白细胞介素-2基因112白细胞介素-7基因112mRNA帽鸟嘌呤N7甲基转移酶22OTC基因112程序性细胞死亡配体1112Ras GTPase112呼吸道合胞病毒蛋白F112SIRT3基因22剪接因子112Wilms肿瘤蛋白11262数据与计算发展前沿,2023,5(4)李东巧 等:基于Cortellis数据库的mRNA技术研发管线分析 尖峰糖蛋
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