胆固醇代谢对前列腺癌进展的影响.pdf
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1、现代泌尿外科杂志综述胆固醇代谢对前列腺癌进展的影响谭朝,郭铁,焦建伟,李吴,李文平(河北医科大学第三医院泌尿外科,河北石家庄0 50 0 51)Effects of cholesterol metabolism on prostate cancer progressionTAN Zhao,GUO Tie,JIAO Jianwei,LI Hao,LI Wenping(Department of Urology,The Third Hospital of Hebei Medicine University,Shijiazhuang 050051,China)ABSTRACT:Cholesterol
2、 metabolism is vital for the progression of prostate cancer(PCa),especially in the occurrence anddevelopment.Statins can affect the progression of PCa by reducing cholesterol.This paper will review how cholesterolmetabolism affects the progression of PCa.KEY WORDS:prostate cancer;cholesterol metabol
3、ism;statins摘要:胆固醇代谢与前列腺癌的进展有着密切的联系,特别是在前列腺癌的发生和发展中起着重要的作用。而他汀类可通过降低胆固醇影响前列腺癌的进展。本文综述胆固醇代谢在前列腺癌进展中的作用。关键词:前列腺癌;胆固醇代谢;他汀类药物中图分类号:R737.25文献标志码:R预计2 0 2 2 年全球前列腺癌(prostatecancer,PCa)约有110 万新发和30 万死亡病例,现已成为一个重大的公共卫生负担1。PCa 的已知致病因素有高龄、种族、家族遗传史等,尽管许多危险因素不能人为改变,但诸多研究中发现高胆固醇饮食与PCa的风险及疾病的进展有着密切的联系2 。他汀类药物通过降低
4、胆固醇水平对PCa的进展起到重要作用。雄激素受体(androgen receptor,A R)与PCa 的发生及发展密切相关,胆固醇代谢可影响AR及其剪切变异体(androgen receptor variants,AR-Vs)对 PCa 进展产生作用3。本文就胆固醇的代谢在正常细胞及PCa细胞中的作用和他汀类药物的使用对PCa的影响做一综述。1人体内胆固醇的代谢及作用1.1细胞内胆固醇代谢胆固醇作为细胞膜的重要组成部分,在细胞膜完整性、流动性和通透性方面起着重要的作用4。同时,细胞周期进程和分化也与胆固醇有着重要的联系。胆固醇丰富的微域、脂筱在信号传导中是招募受体及其下游的靶平台。细胞生长、
5、粘附、迁移和调亡等重要调控因子都位于胆固醇脂筏中,因此胆固醇代谢可通过影响脂筏的合成来调控细收稿日期:2 0 2 2-0 6-2 0;通信作者:李文平,主任医师,博士生导师。E-mail:作者简介:谭朝,硕士研究生在读,主要从事泌尿外科临床专业科研工作。E-mail:Y2023年8 月第2 8 卷第8 期修回日期:2 0 2 2-0 8-2 9http:/;zgmnwk.cug.top729D0I:10.3969/j.issn.1009-8291.2023.08.018胞生长和凋亡51。人体中胆固醇的平衡主要由胆固醇调节元件结合蛋白 2(sterol regulatory element-bi
6、nding protein2,SREBP2)和肝脏X受体(liverXreceptors,LXRs)两种转录因子调节6 。外源性胆固醇通过低密度脂蛋白受体(lowdensitylipoproteinreceptor,LDL-R)途径被吸收,经该途径内化的LDL颗粒输送至晚期内合体(late endosome,LE)。胆固醇浓度较高时,内质网中胆固醇酰基辅酶A(A:c h o le s t e r o la c y lt r a n s-ferases,ACATs)转换为胆固醇脂储存在脂滴中或运输至细胞外。细胞胆固醇稳态是通过合成、摄取、排出和酯化之间复杂的相互作用维持在生理范围内7。1.2前列
7、腺中胆固醇代谢特点正常前列腺细胞中的胆固醇代谢有其独特特征:通过抑制柠檬酸-异柠檬酸转换酶和间乌头酸酶(m-aconitase),使得三羧酸循环最终产物为柠檬酸。随着糖酵解活性的提高和氧化磷酸化的减少,正常的前列腺上皮比其他类型的组织有更高的胆固醇合成,并进一步随着前列腺细胞的老化而增加。2PCa中胆固醇代谢及影响2.1PCa中的胆固醇代谢在前列腺肿瘤细胞的包膜和胞质中胆固醇浓度较高,细胞核中胆固醇含量甚至是正常细胞的2 倍8-9。胆固醇作为细胞膜的重要组成部分,可通过调节细胞膜流动性从而影响其生物学性质,并且作为脂筏的重要组成部分,可调节信号730通路和细胞间信号转导。肿瘤细胞影响胆固醇代谢
8、的重新编程,影响脂筏而改变细胞的信号转导,从而促进肿瘤的进展10-11。SREBP2作为胆固醇代谢的重要转录因子,控制ATP柠檬酸梨解酶(ATPcitrate lyase,A C LY)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl CoA desaturase l,SCD1)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FASN)等胆固醇合成相关基因的转录6.12 。高密度脂蛋白-胆固醇受体清除受体B1(s c a v e n g e r r e c e p-tor,class B type 1,SR-B1)在 Gleason 评分较高的PCa细胞中显著表达,可抑制胆固醇的摄取、阻碍
9、类固醇的产生,并与雄激素合成的酶表达呈正相关13。前列腺肿瘤细胞中胆固醇代谢受到 SREBP2、SR-B1等调节,因此影响SREBP2、SR-B1合成,并使得代谢类药物可作为PCa治疗用药的依据。2.2胆固醇代谢对AR及其AR-Vs表达的影响胆固醇合成是PCa的特征之一,并且PCa发展过程中胆固醇合成通路中多种酶上调,受到AR信号的调节141。研究发现去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的进展主要是由低雄激素状态下AR的再激活所驱动,CRPC可通过睾酮衍生物转化或从胆固醇合成雄激素提供肿瘤进展所需的雄激素15。沉默AR-V7可
10、持续降低脂质合成基因的基础表达,但对雄激素的表达影响较小,提示了AR-V7变异是CRPC中脂质及胆固醇合成重新激活的重要机制16 。AR基因对雄激素的反应受到雄激素调节:高水平雄激素下,AR结合位点与赖氨酸特异性去甲基酶1(lysine-specific demethylase 1,LSD1)相结合,AR基因自身表达、雄激素合成基因、DNA合成和细胞周期进展基因均受到抑制;低水平雄激素下,前列腺肿瘤细胞内AR受体表达增加17 AR介导的脂质合成的恢复是通过激活PI3K-mTOR通路驱动CRPC复发的关键。除了AR信号外,胞浆中配体结合的AR可以通过快速的、非基因组的AR信号激活PI3K/AKT
11、和Ras-Raf-MAPK/ERK 级联18-19 。3他汀类药物对PCa进展的影响3.1他汀类药物作为HMGCR的抑制剂可影响PCa进展PCa细胞的生长与生存离不开胆固醇,减少PCa细胞内胆固醇的生物合成可能是一种潜在的治疗策略。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hy-droxy-3-methylglutaryl CoA reductase,HMGCR)是胆固醇代谢途径中的限速酶,他汀类药物作为HMGCR的抑制剂,是临床批准的降胆固醇药物2 0 。J Mod Urol,Vol.28 No.8 Aug.2023在一项对1148 4例PCa患者合并使用他汀类药物的荟萃分析中发现,他汀类药
12、物可降低术后和放疗后的生化复发(biochemical recurrence,BC R)风险,延长雄激素去势治疗患者的生存时间2 1。胆固醇作为类固醇激素的底物,受SREBP2调节。SREBP2是胆固醇合成基因的主要转录因子。他汀类药物抑制HMGCR并使细胞内笛醇池耗尽,导致SREBP的反馈激活。他汀类药物引起LDL-R表达增加2 2。LDL-R通路受多种转录和转录后因子的调控。SREBP2有助于胆固醇的积累2 3。他汀类药物作为HMGCR的抑制剂,可抑制前列腺肿瘤细胞内胆固醇的代谢,而高胆固醇可促进PCa的进展,因此他汀类药物可作为影响PCa进展的潜在治疗用药。3.2他汀类药物影响PCa进展
13、机制除了阻断HMGCR外,一些他汀类药物还能靶向影响其他PCa进展的重要分子。现已证实p53突变体可以结合并激活SREBP转录因子,DNAJ热休克蛋白40 家族成员A1(D NA Jh e a t s h o c k p r o t e in 4o fa m ilymember A1,DNAJA1)的下调可诱导泛素化和构象/错误折叠的p53突变体的降解,Hsp40/DNAJ家族调节蛋白质翻译、折叠/展开/重折叠、易位和降解,从而参与和影响胆固醇合成途径。因此诱导p53突变体的降解可能是一种有希望的治疗PCa 的策略2 41。有机阴离子转运多肽(organic anion transpor-ti
14、ngpolypeptides,O A T P)是由SLCO编码的蛋白质,介导与前列腺素、甲状腺激素、紫杉烷类、他汀类、格列酮和二甲双胍等PCa发生和或进展相关的其他OATP底物的摄取。部分他汀类药物可作为有机阴离子转运体SLCO2B1的底物,竞争性地减少雄激素摄取硫酸脱氢表雄酮2 5。临床发现雄激素剥夺治疗(androgen deprivationtherapy,A D T)开始时应用他汀类药物可明显延长患者病情进展时间,抑制细胞胆固醇的生物合成可降低去势瘤细胞的生长,这种生长抑制作用并非是通过切断雄激素合成途径,而是通过使mTOR失活来实现。他汀类药物还可增强ADT的疗效,比如阿比特龙或恩杂
15、鲁胺等2 6 。他汀类药物的亲脂性、剂量和对脂质谱的影响各不相同。不同类型的他汀类药物,其对前列腺肿瘤细胞影响不同2 7-2 8 。其作用机制存在一定差异,因此他汀类药物作为PCa的治疗用药,应因人而异。4小结及展望胆固醇在PCa中起着重要作用,可合成脂筏影响细胞膜的物质交换和信息传递。胆固醇作为类固http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志醇激素的底物,影响雄激素的合成,受到SREBP2调节。HMGCR是胆固醇代谢途径中的限速酶,他汀类药物作为HMGCR的抑制剂可影响胆固醇代谢,进而延缓PCa进展,因此胆固醇合成途径可能作为PCa抗癌
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