糖尿病视网膜病变炎症相关因子的研究进展.pdf
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1、Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY241Alzheimers diseaseJ.J Neurosci,2013,33(33):13505-13517.Park SY,Kim HY,Park HJ,et al.Concurrent Treatment with Taxifolin and Cilostazol on the Lowering of-Amyloid Accumulation and Neurotoxicity via the Suppression of P-JAK2/P-STAT3/
2、NF-B/BACE1 Signaling PathwaysJ.PLoS One,2016,11(12):e0168286.杨艳,杨爱明,孙俊,等.藏花素通过PI3K/Akt信号途径对阿尔茨海默病细胞模型海马神经元凋亡及P-CREB表达水平的影响J.中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(23):3954-3958.Liu X,Shang S,Chu W,et al.Astragaloside IV ameliorates radiation-induced senescence via antioxidative mechanismJ.J Pharm Pharmacol,2020,72(8)
3、:1110-1118.(收稿日期:2022-09-22)糖尿病视网膜病变炎症相关因子的研究进展高钰寒,董志军*(承德医学院附属医院眼科,河北承德 067000)关键词:糖尿病视网膜病变;炎症因子;发病机制中图分类号:R774 文献标志码:A 文章编号:1004-6879(2023)03-0241-04糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病较常见和严重的并发症之一,其可能的发病机制有:终末糖基化产物生成假说、蛋白激酶C亚型活化假说、多元醇途径亢进假说及氧化应激假说等1,2。近年来的研究表明,DR是一种微炎症病变,以慢性、低度的炎症性损伤为特征,众多炎症因子在其
4、中发挥重要作用3。本文从炎症角度入手,就DR炎症相关因子的研究进展做一综述。1 生长因子与DR1.1 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF是PDR中刺激新生血管形成和引起血管渗漏重要的炎性因子之一4。正常情况下,人体视网膜细胞内VEGF呈较低水平表达,当机体受到刺激导致VEGF过度表达时,VEGF即与其相应受体结合,如VEGFR-3、VEGFR-2与VEGFR-1等,引发一系列生物学效应。张政伟5、金梅等6发现,DR患者VEGF水平明显高于正常对照组,且随着DR进展,VEGF呈一定程度增加,而且因其具有高度特异性,可作为DR
5、早期诊断的指标之一。VEGF在DR中发挥作用可能的途径为:VEGF通过活化PKC亚型致使内皮细胞的结构异常改变,血管通透性增加,血管渗漏形成;体内缺氧诱发VEGF表达增高后,闭塞毛细血管,视网膜处于缺血缺氧状态,进而诱导新生血管生成。此外,VEGF可使细胞间黏附分子等炎性分子表达增多,破坏血-视网膜屏障,加重DR进展7,8。1.2 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)IGF-1是IGF的家族成员之一,为多种细胞分泌,生理状态下,一定浓度的IGF-1维持眼部正常发育。近年的研究发现,IGF-1参与DR炎性病变形成过程,其可能的过程为:当机体受炎
6、性因素刺激时,IGF-1与其相应受体结合,刺激合成HIF-1蛋白,增加VEGF的分泌,募集炎性因子聚集且过表达,使细胞功能障碍、紧密连接蛋白和闭锁蛋白等解体,引发血管渗漏、血-视网膜屏障破坏、视网膜黄斑水肿等一系列炎性改变9。此外,IGF-1可激活VEGF,导致新生血管形成。陈等10发现,DR患者血清中IGF-1浓度明显高于糖尿病不伴有视网膜病变组。但也有人认为,IGF-1在视网膜的炎症反应过程中可能扮演着双重角色,如通过IGF-1/IGF-1R系统对抗下丘脑小胶质细胞激活触发的炎症环境,发挥了巨大的抗炎作用11。总之,IGF-1在DR炎性病变进展中发挥一定作用,但具体在各种疾病中起到哪一种作
7、用或哪种作用占主导尚有待研究。2 白介素与DR2.1 白介素-1(interleukin 1,IL-1)*通讯作者313233承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY242Vol.40 No.3 2023IL-1是一种被广为研究的炎症因子,它是IL-1在人体中的存在形式,位于2号染色体上,其过度表达是视网膜疾病发展的重要潜在因素12。陈等13发现,IL-1在DR患者玻璃体、血清内含量增加。Stahel等14应用IL-1活性抑制剂后发现,DR患者视网膜水肿减弱,临床症状减轻,证实了IL-1在DR的发生进展中扮演重要角色。IL-1在DR炎
8、症反应中发挥的生物学作用可能有以下几种:(1)促进炎性细胞活化、聚集、黏附,尤其聚集多形核白细胞在炎症反应周围,促进炎症反应。(2)激活核因子KappaB(nuclear factor kappa,NF-B)通路,引起视网膜通透性增加等炎性病理改变。(3)激活cAMP信号通路,释放一氧化氮,引起视网膜内皮细胞损伤、血管渗漏等炎性病变。(4)促进其他炎性因子表达,如促进黏附分子、生长因子等各种炎性分子表达,促进DM患者视网膜病变进展。(6)通过减少紧密连接蛋白,增加血管渗漏,促进黄斑水肿形成。(7)IL-1促进半胱氨酸蛋白水解酶表达,进一步引起IL-1前体活化为具有活性的IL-1,在NLRP3-
9、caspase-1-IL-1信号通路上发挥作用,造成视网膜炎性损伤,促进DR进展15。2.2 白介素-6(interleukin 6,IL-6)IL-6是一种单链糖蛋白,由IL-6基因编码而成,具有多种生物活性。单核细胞、淋巴细胞、视网膜色素上皮细胞等为IL-6的分泌细胞,以包含内分泌在内的多种形式发挥不同的效应。研究表明,IL-6在炎症性疾病如各类葡萄膜炎中浓度增加,提示IL-6与炎症有密切联系。有学者发现,IL-6在DR患者玻璃体中亦存在较高表达状态。司等16发现DR组大鼠视网膜组织中IL-6明显增加,应用IL-6抑制剂柴胡皂苷抑制IL-6表达后,DR的视网膜微血管炎症状态得到改善,进一步
10、表明IL-6确实在DR炎性病变进展中发挥着重要作用,这对从IL-6入手寻找DR有效治疗方法提供了可靠的途径。IL-6在DR炎性机制中可能的作用为:(1)降低血管紧张素水平,打破血管收缩平衡,导致视网膜血管通透性增加。(2)改变内皮细胞肌丝形态,引发一系列炎性反应如增加血管通透性等,促进DR进展。(3)IL-6促进IL-1、TNF-等其他促炎因子合成释放,使白细胞、单核细胞等炎性细胞趋化聚集,加重DR视网膜炎性病变进展17。(4)IL-6促进VEGF表达,介导细胞间、细胞基质间作用,改变血管通透性、管腔狭窄闭塞,形成新生血管。3 黏附因子、趋化因子与DR3.1 细胞间黏附分子-1(interce
11、llular adhesion molecule-1,ICAM-1)ICAM-1是免疫球蛋白超家族中的活跃成员,基因位于19号染色体上,分子量为100KD。ICAM-I表达于血管内皮,调控细胞间识别、聚集、黏附,在DR的炎性病理改变形成过程中发挥关键作用18。ICAM-1在PDR患者血清、房水、玻璃体中具有较高的表达水平19,20。实验研究中发现,糖尿病大鼠在接受地塞米松玻璃体腔内注射治疗后,其视网膜ICAM-1表达下调,白细胞瘀滞,BRB破坏程度减轻,与ICAM-1具有协同效应的炎性因子也呈现表达下降,DR的炎性病变得到缓解,这提示ICAM-1在DR炎性病变形成过程中起重要作用21。当机体处
12、于高血糖状态时,ICAM-1表达增加,激活白细胞,促使白细胞移行,细胞间黏附加强,导致毛细血管闭塞,继而形成视网膜新生血管;另外,毛细血管闭塞,可诱发NOS等毒性物质及炎性因子(如IL-1、TNF-)释放,加重视网膜缺血情况,又进一步刺激合成ICAM-1,形成恶性循环,加速DR发展。因此,深入探讨ICAM-1的表达调控、信号途径等,对提高DR治疗具有重要临床意义。3.2 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)MCP-1是趋化因子CC亚家族的成员,具有活化、趋化单核巨噬细胞和淋巴细胞的作用。研究发现,高血糖状态下,MCP-1主要由
13、局部视网膜产生22。MCP-1在PDR患者玻璃体中有较高表达水平,并且其浓度与DR严重程度正相关,提示MCP-1与DR的发生发展密切相关23。MCP-1引起DR炎性损伤的机制可能为:(1)MCP-1使大量钙离子内流,氧自由基大量释放,破坏视网膜细胞,进而使视网膜结构、通透性发生改变,促进DR进展。(2)通过PI3K、MAPK等通路,使一氧化氮和VEGF表达上调,促进视网膜新生血管形成。(3)NF-B是MCP-1主要的转录活性因子,NF-B激活后,MCP-1开始转录表达增加,在与NF-B的共同作用下,导致视网膜产生炎性损伤。(4)IL-1、TNF-和INF-、PDGF等炎性因子能诱导和正向调节M
14、CP-1的表达,在共同作用下产生炎性损伤。(5)MCP-1可通过激活黏附分子,加强血管内皮细胞间的黏附作用,引Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY243发视网膜炎症反应。研究发现,糖尿病发病时MCP-1便升高,因此,寻找MCP-1有效抑制剂,降低其表达或阻断与其受体结合,或成为早期治疗DR的新的治疗途径。4 转录因子与DRNF-B是最初由Senf等人发现的二聚体核转录因子,生理条件下,NF-B被其抑制剂IkB沉默,当受到刺激时,NF-B与特异性位点结合,在转录水平上促进多种炎性因子表达增加,参与炎症
15、反应。临床研究和动物实验均发现,NF-B在糖尿病早期即增高,DR视网膜中NF-B含量较正常组高,提示NF-B与DR发生发展关系密切24,25。NF-B在DR发生发展中可能的作用为:(1)氧化应激使NF-B活化,参与视网膜周细胞凋亡、白细胞聚集、黏附,破坏视网膜微循环。(2)缺氧激活NF-B,引起视网膜胶质细胞IL-8和VEGF的mRNA表达增高,导致视网膜形成新生血管。有学者发现,阿司匹林等可以抑制NF-B发挥活性,使VCAM和ICAM-1转录生成减少,从而发挥其在DR微血管炎性损伤中保护作用,这也从另外一个角度证实了NF-B在DR炎性损伤过程中的切实作用。5 C反应蛋白(c-reactive
16、 protein,CRP)与DRCRP属于Penraxin家族,是系统感染、组织损伤和炎症反应的敏感指标。研究发现,CRP在糖尿病尚未发病时已增高,在糖尿病状态下可持续增高,损伤血管内皮,引起糖尿病微血管病变。DR患者血浆中CRP的浓度显著高于单纯糖尿病患者,提示CRP与DR密切相关26,27。CRP在DR发生发展中的作用可能为:(1)触发氧化应激,使脂肪细胞产生大量脂肪酸,使大量氧自由基释放,氧化脂质代谢产物增多,破坏内皮细胞结构和功能,最终引发DR视网膜局部炎症反应。(2)刺激VEGF、ICAM-1等表达,引起白细胞游走、聚集、黏附,增加视网膜毛细血管的渗透性,刺激视网膜新生血管形成。(3
17、)与IL-6、IL-1、TNF-等通过协同效应改变视网膜紧密连接蛋白结构,破坏血-视网膜屏障,使视网膜血管通透性增加,促进DR进展。6 钙粒蛋白A(S100A8)、钙粒蛋白B(S100 A9)与DRS100A8和S100A9的分子量分别为10.8kD和13.2kD,二者均为钙结合蛋白S100家族的重要成员,共同参与多种炎症性疾病的发生发展28。在炎症过程中,S100A8/S100A9刺激白细胞募集、趋化,诱导炎症相关因子分泌,介导内皮细胞转移,对炎症反应的调节具有重要作用。研究发现,在DR患者的血清、玻璃体、房水中,S100A8/S100A9表达均增高,证实了S100A8/S100A9与DR的
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