外泌体在糖尿病心肌病中的作用机制和临床应用的研究进展_孙庆.pdf
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9、chemoradiation therapy for cervical cancerJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2020,107(1):163-171.29REIS FM,ANDREYEV HJN,MOHAMMED K,et al.Microbiota and radiotherapy-induced gastrointestinal side-effects(MARS)study:a large pilot study of the microbiome in acute and late-radiation enteropathy J.Clin Cance
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11、ouble-blind,placebo-controlled trial of probiotics to reduce the severity of oral mucositis induced by chemoradiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinomaJ.Cancer,2019,125(7):1081-1090.(收稿日期:2022-05-26,修回日期:2022-07-09)外泌体在糖尿病心肌病中的作用机制和临床应用的研究进展孙庆1,米庆2a,王璐2b,牟华明2a作者单位:1川北医学院临床医学院,四川 南充637000
12、;2重庆大学附属三峡医院,a心血管内科,b内分泌科,重庆404000通信作者:牟华明,男,主任医师,硕士生导师,研究方向为心血管疾病,Email:摘要:糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病最严重的心血管并发症之一,其发病率与日俱增。目前主要发病机制尚不明确。寻找一个敏感可靠的标志物,早诊断、早治疗,是有效延缓DCM发生的重要研究方向。外泌体作为细胞通讯间的关键介质,与糖尿病相关的心肌损伤和血管新生密切相关。现对外泌体在糖尿病心肌病中的作用机制和临床应用等方面进行综述。关键词:外泌体;糖尿病心肌病;作用机制;临床应用;综述引用本文:孙庆,米庆,王璐,等.外泌体在糖尿病心肌病中的作用机制和临床应用的研究
13、进展 J.安徽医药,2023,27(8):1488-1491.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2023.08.002.综述1488网络首发时间:2023-07-06 12:40:25网络首发地址:https:/ 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug,27(8)Research progress on the mechanism and clinical application of exosomes in diabetic cardiomyopathySUN Qing1,MI Qing2a,WA
14、NG Lu2b,MOU Huaming2aAuthor Affiliations:1School of Clinical Medicine,North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,China;2aDepartment of Cardiovascular,2bDepartment of Endocrinology,Chongqing University Three Gorges Hospital,Chongqing 404000,ChinaAbstract:Diabetic cardiomyopathy(DCM)is one
15、of the most serious cardiovascular complications of diabetes mellitus,and its incidence is increasing day by day.At present,the pathogenesis is not clear.Therefore,finding sensitive and reliable markers,early diagnosis and early treatment are important research directions to effectively delay the oc
16、currence of DCM.Exosomes act as key mediators between cellular communications and are closely related to diabetes-related myocardial damage and angiogenesis.This article reviews the mechanism and clinical application of exosomes in diabetic cardiomyopathy.Key words:Exosomes;Diabetic cardiomyopathy;M
17、echanism;Clinical application;Review近年来,随着经济的迅速发展及生活方式的转变,我国的成人糖尿病(diabetes,DM)的患病率逐步上升,已达11.9%1。而糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病常见的心血管并发症之一,其特征包括心肌细胞肥大、心肌间质纤维化和心脏舒张功能障碍2-3。糖尿病心肌病的作用机制尚未明确,较为复杂,有研究认为主要与心脏氧化应激、炎症、钙离子通道障碍、心肌细胞凋亡及纤维化、微血管病变等有关4。外泌体(exosomes)是膜外囊泡的一种,直径为30100 nm,1987年于哺乳动物成熟的网织红细
18、胞首次发现5,并广泛存在于人体血液、尿液、唾液、乳汁、支气管肺泡灌洗液、精液、关节液及脑脊液等体液中。目前,我国关于外泌体在糖尿病并发症之一的糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)中的相关研究并不少见,但关于其在DCM发病机制中的作用的报道却很少6。现对外泌体在DCM中的作用机制和临床应用等方面进行综述。1外泌体的基本概述外泌体是各种活细胞通过主动分泌排出细胞膜外的脂质双分子层小囊泡7,主要由核酸、蛋白质构成。核酸组分有mRNA、miRNA等。蛋白质包含四跨膜蛋白超家族,如CD9、CD63等;以及参与生物功能的分子,如肿瘤易感基因101蛋白、热休克蛋白等8。外泌体在细胞间
19、的通讯中占据重要的地位9。Vorselen等10最近首次描述了外泌体的机械特性。外泌体进入细胞有三种作用方式。进入受体细胞后,“货物”(如小分子药物、蛋白质类、核酸等)被释放到细胞质中,并重新形成多泡体;将“货物”释放进入胞质,但自身与细胞质膜融合;其配体与细胞膜上的特定受体结合,通过信号转导通路与内吞通路,携带“货物”进入细胞11。随着研究的深入,外泌体在干细胞、免疫、靶向给药等领域发挥着越来越重要的作用。2外泌体在DCM中的作用机制研究发现,糖尿病死亡人数80%以上由糖尿病心肌病等心血管并发症引起12。外泌体通过细胞间信息转导参与心血管系统的病理生理过程,其所含的不同物质会对心肌细胞产生不
20、同的影响13。2.1外泌体miRNA与DCM外泌体miRNA是一类非编码的小RNA。miRNA在生理及病理状态下的细胞、组织的调控中有着独特的作用。来自不同实验室的数据显示,糖尿病并发症的发生与某些特定的miRNA在不同组织中的表达水平改变有关系。研究表明,在糖尿病状态下,外体miRNA被受体细胞摄取,参与胰腺细胞损伤和胰岛素抵抗调控过程14,并发挥其生物学功能,从而调节DCM、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、DN等糖尿病相关并发症的发生发展。外泌体miRNA正逐渐成为糖尿病发展的关键调节因子14。其中,miR-133是在研究糖尿病性心脏并发症的进程中第一个
21、发现改变的miRNA。miR-133通过作用于不同的靶基因而控制心肌细胞的肥大,其调节的靶基因有Cdc42(一种信号转录激酶)、Nelf-A/WHSC2(一种与心脏发育相关的核因子)和RhoA(一种控制心肌肥大的GDP/GTP交换蛋白)15。另外有报道miR-146a可通过作用于下游靶基因白细胞介素1受体相关激酶 1(interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1),调控TLR/ILIR炎症信号通路,miR-146a表达降低将进一步抑制血管新生,降低心肌细胞葡萄糖摄入,影响心肌血供和能量代谢,最终导致心室重构和心力衰竭16。2.2热休克蛋白 2
22、0介导的外泌体与 DCM热休克蛋白 20(heat shock proteins-20,Hsp20)是热休克1489安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug,27(8)蛋白(Hsp)家族中的一种伴侣蛋白。Hsp20具有抗氧化作用,而氧化应激是糖尿病心血管并发症的主要作用机制17-18。Wang等19发现心脏特异性过表达Hsp20可通过调节心肌细胞外泌体的分泌而显著减轻糖尿病所致的心功能障碍和心室重塑,心脏中Hsp20水平的升高可以预防糖尿病心肌病,这也与保护性外泌体分泌增加有关。其次,作者还发现Hsp20通过与Tsg10
23、1(一种已知的激活外泌体生物发生/释放的因子)直接相互作用来促进心肌细胞外泌体的生成。外泌体进一步通过自分泌与旁分泌方式,减轻糖尿病所致心肌损伤。2.3外泌体 Mst1 蛋白与 DCMMst1(mammalian sterile 20-like kinase 1)作为参与细胞凋亡和自噬等途径中的关键蛋白质,在由糖尿病引起的心脏并发症中发挥着重要的作用。处于心肌内皮细胞的外泌体Mst1蛋白主要通过抑制葡萄糖的摄取,导致能量代谢异常,进而引起一系列病理改变20。糖尿病病人持续的高血糖状态会对身体多个部位组织器官造成继发性损伤。Hu等21研究表明,糖尿病心脏微血管内皮细胞(CMECs)在高血糖环境下
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