线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展_胡昕.pdf
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1、综述线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展胡昕于向洋张凯方向明DOI:1012089/jca202303015基金项目:浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目(2022C03163);国家自然科学基金(82230074,82072221)作者单位:310003杭州市,浙江大学医学院附属第一医院麻醉科通信作者:方向明,Email:xmfang zjueducn【摘要】脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的中枢神经系统并发症,可导致患者远期神经功能异常、预后不良,目前尚无有效的防治策略。线粒体功能障碍是脓毒症相关性脑病的关键病理机制之一,已成为该领域研究热点。线粒体分裂融合、线粒体生物发生
2、、线粒体自噬及线粒体运输等构成了线粒体质量控制系统,进而调节线粒体功能。因此,线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病发生发展中具有重要作用。本文总结线粒体质量控制系统的主要调控机制及在脓毒症相关性脑病中的研究进展,并探讨线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病评估和防治中的潜在价值。【关键词】脓毒症相关性脑病;线粒体;质量控制系统;分裂融合;生物发生;自噬;运输esearch progress on the role of mitochondrial quality control in sepsis associated encephalopathyHU Xin,YU Xiangyang,ZHAN
3、G Kai,FANG Xiangming Department of Anesthesiology,the First Affili-ated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,ChinaCorresponding author:FANG Xiangming,Email:xmfang zjueducn【Abstract】Sepsis associated encephalopathy is the most common complication of sepsis in thecentral ner
4、vous system,which leads to long-term neurological dysfunction and poor prognosis Currently,there is still no effective treatment strategy Mitochondrial dysfunction,one of the key pathological mecha-nisms of sepsis associated encephalopathy,has gradually become the research focus in this field Mitoch
5、on-drial quality control is composed of mitochondrial division and fusion,mitochondrial biogenesis,mitophagyand mitochondrial transportation,which further regulate mitochondrial function Therefore,mitochondrialquality control plays a key role in the progression of sepsis associated encephalopathy Th
6、is papersummarizes the main regulatory mechanisms of mitochondrial quality control and the research progress in thestudy of sepsis associated encephalopathy Furthermore,we discuss the potential value of mitochondrialquality control in the evaluation and treatment of sepsis associated encephalopathy【
7、Key words】Sepsis associated encephalopathy;Mitochondrial;Quality control;Division andfusion;Biogenesis;Mitophagy;Transport脓毒症相关性脑病(sepsis associated encepha-lopathy,SAE)是脓毒症继发的脑结构改变和弥散性脑功能障碍,是脓毒症最常见的中枢神经系统并发症,与脓毒症患者预后水平密切相关,目前仍未发现特别有效的防治策略1。SAE 中线粒体功能失调将导致细胞能量供应不足,继发血脑屏障破坏、神经元死亡、神经胶质细胞异常活化等一系列病理反应,维
8、持线粒体健康对于治疗 SAE 有着积极意义2。作为调控线粒体功能重要机制,线粒体质量控制系统在 SAE 中发挥关键作用,已成为防治 SAE潜在靶点23。本文将对线粒体质量控制系统主要调控机制及在 SAE 中研究进展进行综述,并重点关注线粒体质量控制系统在研究 SAE 病理机制和治疗靶点方面的潜在意义。线粒体质量控制系统概述线粒体质量控制系统是机体根据不同环境对线粒体功能、形态、数量和位置等多种状态进行动态调控的重要途径,主要包括线粒体分裂融合、线粒体生物发生、线粒体自噬、线粒体运输等形式,对维持线粒体功能和细胞生理稳态有着重要意义4。线粒体分裂融合线粒体分裂融合主要由多种鸟苷三磷酸水解酶(GT
9、Pase)介导,其中动力蛋白相关蛋白 1(dynamin-related protein 1,Drp1)是线粒体分裂的关键调控蛋白,线粒体融合蛋白 1/2(mito-fusin1/2,MFN1/2)和 视 神 经 萎 缩 蛋 白 1(opticatrophy 1,OPA1)则分别介导线粒体外膜及线粒体992临床麻醉学杂志 2023 年 3 月第 39 卷第 3 期J Clin Anesthesiol,March 2023,Vol39,No3内膜融合过程5。Drp1 经磷酸化修饰后转移至线粒体表面形成环状聚合体并切断线粒体膜结构,完成线粒体分裂过程6。线粒体外膜 MFN1/2 相互连接改变线粒体
10、外膜结构,实现线粒体外膜融合5;线粒体内膜 OPA1 与待融合线粒体内膜蛋白双磷脂酰甘油结合形成聚合结构,并由长链形式(L-OPA1)转变为短链形式(S-OPA1),诱导线粒体内膜及线粒体嵴结构改变,实现线粒体内膜融合5。线粒体生物发生线粒体生物发生主要由过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活子 1(peroxi-some proliferators-activated receptor coactivator 1 al-pha,PGC-1)进行调控7。一方面 PGC-1 通过与细胞核内多种转录因子结合,上调线粒体相关基因转录水平;另一方面,PGC-1 通过激活线粒体转录因子 A(recombin
11、ant transcription factor A,mitochon-drial,TFAM)表达并介导其向线粒体转移,提高线粒 体 DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)转 录水平8。线粒体自噬线粒体自噬主要由 PTEN 诱导激酶 1(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)/Parkin信号通路介导调控5。线粒体功能障碍时,线粒体外膜 表 面 PINK1 招 募 并 激 活 E3 泛 素 连 接 酶Parkin,诱导后者对线粒体外膜进行泛素化标记,继而介导自噬体产生并包裹损伤线粒体,最终运送至溶酶体进行吞噬降解9。此外,Fun14 结构相关
12、蛋白 1(FUN14 domain-containing protein 1,FUNDC1)、Bcl-2 相互作用蛋白 3(BCL2 interacting protein 3,BNIP3)等信号通路也通过不同途径参与线粒体自噬过程10。线粒体运输线粒体运输依赖于微管及肌动蛋白微丝共同组成的细胞骨架网络,线粒体外膜和细胞骨架网络间通过驱动蛋白、肌球蛋白以及动力蛋白组成的运动蛋白复合物连接参与细胞内线粒体运输过程11。目前并不清楚线粒体运输具体调控机制,在神经元中发现线粒体运动蛋白复合物表达水平与 Ca2+水平负相关,提示线粒体运输功能可能受 Ca2+影响12。此外线粒体体积和线粒体运输效率间存
13、在明显关联,提示线粒体分裂融合机制可能参与调控线粒体运输11。SAE 中线粒体质量控制系统的变化SAE 发病机制目前仍不明确,潜在机制包括血脑屏障功能损伤、海马神经元死亡、神经胶质细胞过度活化等,均与线粒体功能障碍密切相关13。线粒体质量控制系统作为机体调控线粒体功能的重要途径,在 SAE 进程中扮演了重要角色。血脑屏障血脑屏障是中枢神经系统与外周环境相互隔离的重要解剖结构,主要由血管内皮细胞组成。血管内皮细胞损伤、血脑屏障结构破坏及通透性增加是 SAE 重要病理机制之一14。在细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的脓毒症模型中,血管内皮细胞线粒体分裂水平明显提高,能
14、量代谢效率降低,氧化应激水平升高,导致血脑屏障功能障碍;应用线粒体分裂抑制剂 P110 进行处理后,血管内皮细胞线粒体功能及血脑屏障功能随之改善,提示线粒体分裂水平异常可能是 SAE 中血脑屏障功能障碍的关键因素15。此外,SAE 中血管内皮细胞内损伤线粒体增多,提高线粒体自噬水平可有效清除损伤线粒体,抑制寡聚化结构域样受体蛋白 3(NOD-like receptor protein 3,NLP3)炎性体形成,减少血管内皮细胞死亡,改善 SAE 预后16。海马神经元大脑海马组织是维持学习记忆功能的关键解剖结构17,SAE 患者认知障碍症状与大脑海马神经元功能障碍密切相关1。SAE 中大脑海马神
15、经元线粒体呈过度分裂状态,神经元大量凋亡;应用线粒体分裂抑制剂 Mdivi-1 后,线粒体分裂水平下调,神经元凋亡情况改善18。Xie 等19 研究表明,上调 PGC-1 介导的线粒体生物发生水平可改善海马神经元线粒体代谢功能,提高 SAE 小鼠认知功能。Su 等20 研究结果表明,线粒体自噬不足导致损伤线粒体堆积,加剧 SAE 中海马神经元凋亡水平。此外,炎症环境中神经元胞体与突触间运输线粒体效率明显降低,导致神经轴突和突触功能障碍,提示线粒体运输缺陷可能是 SAE 中海马神经元功能障碍新机制21。神经胶质细胞神经胶质细胞是中枢神经系统内数量最多且功能复杂的神经细胞类型,主要包括小胶质细胞、
16、星形胶质细胞等,在 SAE 病理进程中发挥重要调控作用22。神经炎症环境中小胶质细胞及星形胶质细胞线粒体均呈现为过度分裂状态,线粒体氧化磷酸化水平降低,细胞内氧化应激水平升高,诱导促炎通路过度激活加剧神经炎症,导致大量神经元凋亡;应用线粒体分裂抑制剂Mdivi-1 后线粒体分裂及促炎因子释放水平明显下调,神 经 元 凋 亡 程 度 以 及 神 经 功 能 也 随 之 改善2325。此外 Zhao 等26 和 Chen 等27 研究均表明,上调星形胶质细胞线粒体生物发生水平有助于稳定炎症环境中星形胶质细胞线粒体形态结构和003临床麻醉学杂志 2023 年 3 月第 39 卷第 3 期J Clin
17、 Anesthesiol,March 2023,Vol39,No3代谢功能,缓解细胞过度活化状态,改善神经元损伤程度。神经细胞间线粒体传递自 2006 年 Spees等28 首次观察到不同细胞间传递线粒体现象以来,神经细胞间线粒体传递在中枢神经系统疾病中的作用逐渐成为研究热点。Hayakawa 等29 研究结果表明,脑卒中后星形胶质细胞将自身健康线粒体传递给邻近神经元,缓解神经元凋亡水平,改善神经功能。Davis 等30 研究表明,视乳头区神经元主动将损伤线粒体排出轴突,并由星形胶质细胞吞噬降解,避免神经元损伤。目前还未明确神经细胞间线粒体传递过程是否参与 SAE 病理进程,进一步研究可能会为
18、探索 SAE 发病机制及治疗策略提供新的思路。表 1SAE 中基于线粒体质量控制系统为靶点的潜在治疗药物文献年份药物研究对象主要调控机制线粒体质量控制系统变化Deng 等18 2018Mdivi-1大鼠海马神经元抑制 Drp1 水解 GTP 酶活性线粒体分裂水平降低Wang 等34 2018UCF101大鼠海马神经元抑制 Drp1 表达,增强 MFN2 表达线粒体分裂水平降低Haileselassie 等15 2020P110小鼠脑血管内皮细胞抑制 Drp1-Fis1 结合线粒体分裂水平降低Ho 等35 2018GSK2578215A小鼠小胶质细胞抑制 Drp1 表达线粒体分裂水平降低Chen
19、 等27 2018IL-6大鼠星形胶质细胞激活 AMPK 通路线粒体生物发生水平提高Manfredini 等36 2019osiglitazone大鼠海马神经元增强 PPA 表达线粒体生物发生水平提高Xie 等19 20212%H2小鼠海马神经元增强 PGC1a,NF2,TFAM 表达线粒体生物发生水平提高Manfredini 等36 2019apamycin大鼠海马神经元抑制 mTOC1 通路线粒体自噬水平提高Ding 等16 2022Fisetin大鼠脑血管内皮细胞激活 PINK1/Parkin 通路线粒体自噬水平提高注:Mdivi-1,线粒体分裂抑制剂;UCF101,线粒体凋亡通路 Om
20、i/HtrA2 抑制剂;P110,Drp1-Fis1 结合抑制剂;GSK2578215A,富亮氨酸重复激酶 2 抑制剂;osiglitazone,罗格列酮;apamycin,雷帕霉素,mTO 通路抑制剂;Fisetin,漆黄素SAE 中线粒体质量控制系统相关的潜在生物标志物和治疗靶点随着对 SAE 研究不断深入,近年来线粒体质量控制系统相关蛋白在 SAE 中作用的研究报道不断涌现15,18,23,本文在此阐述 SAE 中线粒体质量控制系统相关的重要生物标志物以及关键治疗靶点。生物标志物SAE 中血管内皮细胞及多种神经细胞中总 Drp1 和活化的丝氨酸 616 位点磷酸化Drp1(Ser616
21、pDrp1)表达水平均明显升高,导致线粒体过度分裂和功能异常18,31;线粒体融合调控蛋白表达则明显下调,如 MFN2、OPA1 等,线粒体融合水平受到抑制18。线粒体分裂融合调控蛋白表达情况和 SAE 严重程度具有密切关联,可能会成为评估 SAE 严重程度的重要生物标志物。此外,SAE 中神经细胞线粒体生物发生调控蛋白,如 PGC-1、TFAM 等表达水平均明显上调,有利于修复损伤线粒体,恢复代谢功能,增强细胞抵御应激环境能力19,26。在脑卒中和神经退行性疾病研究3233 中表明,特异性上调神经元 PGC-1 表达水平有效提高神经元功能和疾病预后,PGC-1、TFAM 等线粒体生物发生关键
22、调控蛋白表达水平可能成为判断SAE 预后是否良好的重要生物标志物。治疗靶点目前基于线粒体质量控制系统为靶点的 SAE 治疗药物研究并不多(表 1)。其中,线粒体分裂抑制剂 Mdivi-1 是关注度较高的药物之一,Mdivi-1 通过抑制线粒体分裂关键调控蛋白Drp1 的 GTP 水解作用,阻断线粒体分裂进程,提高线粒体氧化磷酸化和线粒体膜电位水平,增强线粒体功能稳定性,对 SAE 中血脑屏障功能和神经细胞功能 起 到 保 护 作 用,具 有 较 好 的 临 床 应 用 前景18,2324。此外,以线粒体分裂水平调控为靶点的其他药物,如线粒体分裂蛋白 1(mitochondrial fissio
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