胃食管反流病中食管黏膜上皮屏障功能炎症损伤机制_次仁玉珍.pdf
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1、:第一作者简介:次仁玉珍,在读硕士,研究方向:胃食管反流病。:通讯作者:沈磊,博士,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:胃肠道早癌诊治。:胃食管反流病中食管黏膜上皮屏障功能炎症损伤机制次仁玉珍,余晓云,沈 磊 武汉大学人民医院消化内科,湖北 武汉;华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科【摘要】对胃食管反流病(,)中食管黏膜上皮屏障功能的炎症损伤,传统观点认为是从反流的胃酸、胃蛋白酶等损伤食管上皮及上皮间的连接蛋白开始的,随着反流的发展,炎症反应逐渐发生,“由表及里”。而最新的研究表明,黏膜下层的炎症反应可以发生于未出现黏膜损伤前,反流物在早期可诱导食管黏膜上皮表达并释放大量的炎症趋化因子
2、诱导炎症细胞聚集到黏膜上皮,最后导致食管黏膜屏障的损伤,“由里及表”。对于食管黏膜屏障功能的炎症损伤的分子机制涉及多种炎症相关的信号通路及受体,且确切的机制目前尚无定论。本文将对 中食管黏膜上皮屏障功能炎症损伤的机制作一概述。【关键词】胃食管反流病;食管黏膜屏障;炎症反应中图分类号:文献标识码:文章编号:()收稿日期:,;,【】(),“”,“”,【】;胃 食 管 反 流 病(,)是指胃或十二指肠内容物反流进入食管引起的反酸和(或)胸骨后烧灼感等不适症状和并发症的一种疾病。近年来,随着社会经济的发展,工作压力及工作强度的增加,人们生活方式及饮食习惯发生改变,在全球的发病率逐年增长,并且有很大的地
3、域差异。年全球 患病率统计显示,亚洲,欧洲,北美洲,大洋洲。我国患病率较欧美国家低,但也呈逐渐增长的趋势。临床上 可分为非糜烂性反流病(,)、糜烂性食管炎(,)和 食管(,),其中 占 ,临床上最为常见;占,可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血等;占,发展为食管腺癌的风险较高。目前 的治疗仍以调整饮食和生活方式,同时使用抗酸剂、胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂(,)为主,然而即使是标准剂量和足疗程的用药,仍有 的患者症状难以得到控制,部分患者即使治疗有效也需要长期用药。的诱发因素较多且发病机制尚未完全阐明,主要包括:下食管括约肌屏障功能失调、食管对反流物的廓清能力下降、食管黏膜屏障功能受损、食管内脏高敏
4、性等。其中,食管黏膜炎症对食管黏膜屏障功能损伤在 的发生和发展中发挥至关重要的作用。胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ,食管黏膜屏障功能病理生理概述食管黏膜屏障可保护黏膜上皮及其深层的组织免受管腔内反流物的损伤。它包括三道防御屏障:()上皮前屏障(),位于靠近管腔的最表面,主要由黏液层、净水层、碳酸氢盐及上皮生长因子组成,可阻止管腔内酸性物质对上皮细胞的直接损伤及食物的磨损;()上皮屏障(),主要由食管黏膜上皮细胞及上皮细胞间的顶端连接复合体构成,是抵抗反流损伤的主要防御屏障,由于紧密连接(,)及细胞间隙基质富含脂质,上皮屏障可在细胞间隙及细胞水平上阻止离子移动;()上皮后屏障(),主
5、要由血液和体液缓冲系统所构成,当管腔暴露于酸性环境后血流会增加,它将上皮细胞毒性代谢产物随血流排出并为代谢活动提供营养素。所以上述屏障功能受损时,即使在生理反流情况下,也可引起食管炎症。食管黏膜上皮由多层排列紧密的未角化的复层鳞状细胞构成。按功能从内到外可分为:()角质层(),由 层扁平细胞组成,这些细胞起到机械屏障的作用,限制反流物从管腔进入到更深的组织层;()棘层(),由多层活跃运输细胞组成,富含糖原,这些细胞将各种分子转运体穿过细胞膜;()生发层(),则由 层立方形、矮柱状的有丝分裂功能的未成熟细胞组成,其不断自我更新分化来填补死亡脱落的角质层细胞,从而维持食管黏膜屏障结构的完整性。顶端
6、连接复合体,包括、附着连接(,)和桥粒()组成,这些蛋白在细胞间起到桥梁作用,极大地限制了细胞旁离子扩散的速度,使食管黏膜上皮的通透性降低。在内镜下肉眼可见食管黏膜完整性受损,而 在内镜下肉眼无异常,微观上可能存在食管黏膜组织异常,比如基底细胞的增生、固有层乳头延长、血管增值扩张、炎症细胞浸润、鳞状上皮细胞间隙增宽等。不过,这些组织学表现对 并不具有特异性,嗜酸细胞性食管炎也可能有与之类似的表现,最一致观察到的组织学表现是透射电子显微镜显示上皮细胞间隙增宽(,),是体外评价食管黏膜屏障完整性受损的形态学表现,由于相邻上皮细胞间隙的增宽使包括 在内的有害反流内容物更容易到达上皮深部组织,并促进炎
7、症或刺激酸敏感的伤害感受器。研究表明,酸暴露或应激均可以诱导 的产生,在 中经 治疗后通过改变 等超微结构来缓解症状。除此之外,评估食管黏膜通透性的手段还有检测黏膜电位差(,)、体 外 检 测 跨 上 皮 电 阻(,)及尤斯灌流室()等装置检测黏膜对大小分子和离子的通透性。有学者认为测量黏膜上皮功能完整性的金标准是尤斯灌流室。食管黏膜屏障功能的炎症损伤机制的假说多年来,我们认为胃食管反流诱导的食管黏膜屏障功能的损伤机制是由胃酸、胃蛋白酶等反流内容物直接损伤食管黏膜上皮及其上皮细胞间连接蛋白开始的,从而导致上皮通透性增加,允许 通过上皮细胞间隙及胞浆内,胞内的酸性微环境导致一系列的细胞信号的活化
8、,同时诱导粒细胞浸润到上皮细胞中引发急性炎症反应,导致上皮细胞的水肿、坏死。由于上皮细胞的通透性增加,还有氯离子也能通过上皮细胞间隙,在离子渗透性作用下,腔内更多的水分进入细胞间隙内,从而产生。年,等首次在反流性食管炎的大鼠食管组织中观察了组织学的异常,该研究中通过食管十二指肠吻合术来模拟食管的胃十二指肠反流,诱导大鼠反流性食管炎。研究发现,食管黏膜上皮内炎症细胞的募集及炎症趋化因子的表达均明显早于宏观或微观上可见的食管上皮细胞损伤;组织病理变化(炎症细胞的浸润、细胞间隙增宽)先发生在食管上皮深层,而不在管腔表面;增殖性改变(基底细胞增生、乳头延长)的出现也早于表面坏死。在体外研究中,人类的食
9、管鳞状上皮细胞短暂暴露于酸性的胆盐溶液中并不导致上皮细胞的坏死,而是促进细胞分泌 和,从而诱导淋巴细胞和中性粒细胞的募集。这些发现提出了反流性食管炎发病机制的另一种假设,胃食管反流物并不能直接损伤食管上皮细胞,而是刺激上皮细胞分泌炎症趋化因子,诱导上皮增殖性变化并募集 淋巴细胞等炎症细胞,进而导致食管上皮的损伤。最近的一项临床研究探讨了这一假设,在经 治愈的 例反流性食管炎患者中,研究人员通过中断 治疗诱发急性食管炎。在停止 后 周和 周进行的内窥镜检查显示:停用 后,例患者在内镜下出现反流性食管炎的证据,提示疾病复发,同时发现上皮内 淋巴细胞的表达比例显著升高,中性粒细胞和嗜酸性粒细胞相对罕
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