细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范.pdf
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1、46 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2023.suppl.012 中国医药生物技术协会团体标准 编者按 细胞治疗是利用患者自体(或异体)的成体细胞(或干细胞)对组织、器官进行修复的治疗方法。细胞治疗已有数百年历史,其概念由菲律宾学者 Auredus Paracelsus 提出。1956 年底,美国医生 Thomas 为一对同卵双胞胎进行了同种异体骨髓移植,以治疗其中一名晚期白血病患者。1957 年 Thomas 在新
2、英格兰医学杂志上发表了骨髓移植的第一篇论文,从而开启了骨髓细胞移植的先河。1990 年 Thomas 获得诺贝尔生理学或医学奖。随之,用于组织再生、损伤微环境调控、肿瘤免疫治疗的成体细胞、干细胞、免疫细胞等研究和临床试验的报道越来越多。部分研究经过充分的基础研究和临床试验实现了产业化,如美国用于关节软骨再生的自体软骨细胞移植获得了美国 FDA 的临床应用许可,2017 年,美国 FDA 又批准了诺华公司的用于治疗肿瘤的 CAR-T 细胞疗法。随着高新研究技术的不断出现,对细胞生物学认识的不断加深,细胞治疗产品将成为组织修复、机体免疫调节等重要的手段之一。然而在开展细胞治疗研究的过程中也有引起患
3、者或接受输注细胞者的不良反应,甚至导致死亡等严重事故的发生,究其原因除了细胞本身的生物学特性以外,细胞产品的质量也是非常重要的原因之一,因此,和细胞治疗产品直接相关的生产用原材料的要求就非常重要,该重要性不仅决定了细胞的质量,同时也关乎基于细胞的生物医药产业的发展。从我国的细胞治疗产业快速发展现状来看,细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长,但对其质量国内缺少针对性标准,国际上相关标准也正在制定中。严格的细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范,能推动细胞产品研究的临床应用和转化,推动细胞治疗产品原创性基础研究的投入和突破性关键技术的开发,是细胞治疗健康发展的重要保障。因此,细胞治疗行业急需针对
4、细胞制剂生产用原材料的质量管理建立一个能规范其制备、供应、使用全过程的质量管理的标准。2023 年 8 月,中国医药生物技术协会发布了针对细胞治疗产品生产用原材料的质量要求团体标准,即:细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范。该规范由中国医药生物技术协会委托骨组织库分会和再生医学分会牵头起草,由解放军总医院骨科医学部、中国食品药品检定研究院、军事医学研究院辐射医学研究所等研究单位和相关企业参加,由长期在该领域进行基础研究、质量检测、批量生产、临床应用的专家参与,广泛征集国内本行业和相关行业的经验,大量参考国外相关文献和标准,本着能够在保证安全、有效的原则下推进细胞治疗产品研究和临床应用转化长远
5、发展的目标而制定的。本标准聚焦细胞治疗产品的生产用原材料的质量管理,旨在帮助生产用原材料的供应者和使用者在标识、纯度、储存和稳定性、生物安全和性能方面实现(进行)质量管理。以确保细胞治疗产品生产过程中使用的原材料的质量和稳定性,防止病源微生物的引入和传播,避免污染、差错等风险,有助于细胞治疗产品的质量控制,以确保其生物学效用和功能符合预期的用途。细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范对净化细胞治疗产品生态环境、整体提高细胞治疗产品功能,乃至规范细胞治疗产品技术产业的发展,都将起到重要的示范作用。它的出台标志着中国医药生物技术产业在规范化、法制化管理道路上迈出了坚实的一步,为我国细胞治疗产品产业
6、快速健康发展奠定了良好的基础。ICS 11.020 CCS C05 T/CMBA 团体标准 T/CMBA 0212023 细胞治疗产品 生产用原材料的质量管理规范 Specification of quality management for ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products (ISO/DIS 20399 Biotechnology-Ancillary materials present during the production of cellular ther
7、apeutic products and gene therapy products,NEQ)2023-09-14 发布 2023-09-14 实施中国医药生物技术协会 发 布 48 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl T/CMBA 0212023 目 次 前言 49 引言 50 1 范围 51 2 规范性引用文件 51 3 术语和定义 51 4 符号和缩略术语 53 5 基本原则 53 6 生物源性生产用原材料的评估标准和降低风险措施 55 7 表征和质量属性 58 8 生产和
8、生物安全性 61 9 性能 62 10 特殊类别及其质量要求 64 11 文件 67 12 组分变更管理 71 参考文献 72 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl 49 T/CMBA 0212023 前 言 本文件按照 GB/T 1.12020标准化工作导则 第 1 部分:标准化文件的结构和起草规则,GB/T 1.22020标准化工作导则 第 2 部分:以 ISO/IEC 标准化文件为基础的标准化文件起草规则给出的规则起草。本文件使用重新起草法修改采用国际标准 ISO/DIS 2
9、0399 Biotechnology Ancillary materials present during the production of cellular therapeutic products and gene therapy products,一致性程度为非等效。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本文件由中国医药生物技术协会(CMBA)提出并归口。本文件起草单位:解放军总医院骨科医学部、中国食品药品检定研究院、军事医学研究院辐射医学研究所、北京大学基础医学研究院、北京清华长庚医院生物治疗研究中心、中国医药生物技术协会骨组织库分会、中国医药
10、生技术协会再生医学分会、中国医药生技术协会生物安全专业委员会、北京艺升医疗科技有限公司、湖南源品细胞生物科技有限公司、上海安集协康生物技术股份有限公司、友康生物科技(北京)有限公司、北京三有利和泽生物科技有限公司、吉林省中科生物工程股份有限公司、北京华龛生物科技有限公司、北昊干细胞与再生医学研究院有限公司。本文件主要起草人:郭全义、孟淑芳、徐丽明、赵翔、眭翔、王华、靳继德、王健、王闻雅、王君、李劲松、王晓明、沈政、刘伟、李海峰、张立娜。本文件为首次发布。50 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.1
11、8,suppl T/CMBA 0212023 引 言 伴随先进治疗产品的快速发展,细胞治疗产品生产用原材料的需求不断增长。为了确保临床用细胞治疗产品的安全性、质量稳定性和可追溯性,需要对其生产过程中使用的生产用原材料的质量要求做出规定,以进一步控制细胞治疗产品的质量。生产用原材料可以是包含多组分的复杂混合物,如盐类、缓冲液、培养基、添加因子(如生长因子、酶类、免疫纯化用抗体)等。如果一种生产用原材料含有多种组分(如培养基),则其中所有组分都属于生产用原材料的范围。该材料在不同批次间的组分变化,可能会影响具有特定质量属性的细胞治疗产品生产的一致性,因此,生产用原材料可能对细胞治疗产品的安全性和有
12、效性造成影响,应通过基于风险管理的方法开展对生产用原材料的质量管理。本文件给出了生产用原材料的定义和基本质量要求,以期对生产用原材料的一致性和质量控制提供指导;描述了为证明生产用原材料的批次间一致性应考量的原材料文件;并进一步给出了某些特定组分或类型的生产用原材料,如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。本文件旨在确保细胞治疗产品生产过程中使用的生产用原材料的质量和稳定性,防止病原微生物的引入和传播,避免污染、差错等风险,有助于细胞治疗产品的质量控制,以确保其生物学效用和功能符合预期的用途。中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med
13、Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl 51 T/CMBA 0212023 细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范 1 范围 本文件给出了细胞治疗产品生产用原材料的质量要求,以及某些特定组分或类型的生产用原材料,如血清和血清替代类、重组蛋白类、组织提取蛋白类等的专属特点和质量要求。本文件适用于细胞治疗产品的生产用原材料的质量管理,旨在帮助生产用原材料的供应者和使用者在标识、纯度、储存和稳定性、生物安全和性能方面实现(进行)质量管理。本文件不适用于作为细胞治疗产品起始材料、中间品或终产品的细胞、饲养细胞、器具和设备以及用于生物制备后的添加物,如细胞治疗产品辅
14、料等。2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T 19000 质量管理体系基础和术语 GB/T 36988 组织工程用人源组织操作规范指南 中华人民共和国药典 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。3.1 细胞治疗产品 cellular therapeutic product 以细胞为活性物质的细胞治疗或基因治疗的产品。注 1:细胞治疗产品包括以细胞为终产品的基因治疗产品。注 2:细胞治疗产品不包括重组蛋白。3.2 生产
15、用原材料 ancillary material(AM)for production 在生产过程中与细胞治疗产品直接接触,但不期望在终产品中存在的材料。注 1:本文件中生产用原材料不包括与细胞或组织接触的非生物学性质的耗材(如组织培养瓶、袋、管、移液管、针)和其他塑料制品,但包括含有生物源性成分的耗材(如已包被细胞因子的培养皿、细胞制备用微载体等)。注 2:在某些文献中生产用原材料也称为生产用辅助材料。3.3 细胞起始材料 cellular starting material 被部分或全部纳入细胞治疗产品的细胞及所有来源于细胞的活性物质。52 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增
16、刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl T/CMBA 0212023 3.4 辅料 excipient 细胞治疗产品配方中所使用的辅助材料。示例:稳定剂、缓冲液、细胞冻存液。3.5 生产用原材料使用者 AM user 在细胞治疗产品生产过程中使用生产用原材料的实体。注:当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的生产用原材料时,机构内生产用原材料的使用部门被视为生产用原材料使用者。3.6 生产用原材料供应者 AM supplier 为生产用原材料使用者生产和(或)供应生产用原材料的实体。注:当某个细胞治疗产品的生产机构同时也生产相关的
17、生产用原材料时,机构内生产用原材料的生产部门被视为生产用原材料供应者。3.7 化学限定成分 chemically defined component 在分子水平上已识别或已明确化学结构的物质。3.8 无动物源性成分 animal-derived component free,ADCF 不存在动物源性成分。注:定义 ADCF 类型的主要目的是为使用者开展生产用原材料的风险评估提供必要的信息。3.9 生产用原材料的杂质 AM impurity 生产用原材料中的非目标成分。3.10 储存期限 shelf life 在规定条件下储存时,预期生产用原材料能符合说明书规定的保存时间。3.11 稳定性 st
18、ability 在规定的保存条件下存放规定的时间段时,生产用原材料的特性指标保持在规定范围内的性能。中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl 53 T/CMBA 0212023 3.12 监管链 chain of custody 当生产用原材料在每个工艺环节间传递时对其的监管或控制。注:本文件中的“监管链”是生产用原材料从生产到最终客户的完整路径。它涵盖了生产用原材料的控制、分销和送到使用者的物流。3.13 产品标准 specification 包括检测清单、分析方法参比物以及符合预期
19、用途的可接受标准。3.14 可追溯性 traceability 能追溯对象的历史、应用和位置的能力。注:当以产品或服务为追溯对象时,可追溯性涉及:其材料和零件的来源;其加工的历史记录;其在交付后的分布和位置。4 符号和缩略术语 下列符号和缩略术语适用于本文件。ADCF 无动物源性成分 animal-derived component free AM 生产用原材料 ancillary materials for production BSE 牛海绵状脑病 bovine spongiform encephalopathy CoA 分析证明 certificate of analysis CoC 合
20、规证明 certificate of compliance CoO 原产地证明 certificate of origin GMP 药品生产质量管理规范 good manufacturing practice SDS 安全信息单 safety data sheet TSE 传染性海绵状脑病 transmissible spongiform encephalopathy 5 基本原则 5.1 生产用原材料的基本概念 5.1.1 生产用原材料指在生产过程中与细胞治疗产品直接接触,但不期望在终产品中存在的材料。每种细胞治疗产品的生产用原材料由细胞治疗产品的生产工艺和最终形式确定。5.1.2 在细胞治
21、疗产品生产工艺中,生产用原材料使用者应建立和实施能保证生产用原材料合格状态的措施,包括对各种生产用原材料的质量管理。对生产用原材料的管理级别宜与该生产用原材料所构成的风险相适应,涉及其原产地、生产或供应链的完整性。5.1.3 生产用原材料的质量及一致性、安全性和监管链可能对细胞治疗产品的生产和质量属性产生影响,有必要采用基于风险的方法对其进行选择和质量评估。54 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,Vol.18,suppl T/CMBA 0212023 5.1.4 生产用原材料对细胞治疗产品质量属性影响的
22、评估和控制主要基于:a)生产用原材料供应者提供的信息;b)生产用原材料使用者、供应者或两者从生产用原材料的特性和检测中或从细胞治疗产品的生产中得到的信息;c)公布的标准;d)生产用原材料使用者对其供应者的现场审计。5.2 供应者和使用者的任务分工 生产用原材料使用者和生产用原材料供应者就预期用于细胞治疗产品的生产用原材料的产品标准达成一致,并根据具体情况确定各自在工作流程各项活动中的任务分工。对工作流程中一些活动由谁来承担的建议见表 1。注:工作流程中许多活动的任务分工是由生产用原材料使用者和供应者共同确定的,所以生产用原材料使用者和供应者之间的关系是合作和透明的。保持这种关系非常重要,否则可
23、能会给生产用原材料使用者带来额外的风险,例如无法得到生产用原材料供应者的技术支持。表 1 提供了关于每项活动的任务分工的建议信息,实际工作中这些活动的任务分工需要根据具体情况确定。表 1 工作流程中的相关活动及其任务分工 活动内容 任务分工 提供文件证明生产用原材料及其成分在相关的动物源性疾病(如 BSE/TSE)方面是安 全的 生产用原材料供应者 起草并提交生产用原材料的主文件(如适用)生产用原材料供应者 评估生产用原材料的稳定性 生产用原材料供应者 通知生产用原材料使用者所有肯定或可能会影响生产用原材料的变更(例如:根据质量 协议)生产用原材料供应者 对生产用原材料的容器密闭系统进行评估
24、生产用原材料供应者 提供生产用原材料的 CoA、CoO 和 SDS 等文件 生产用原材料供应者 生产用原材料生产过程污染控制策略相关文件 生产用原材料供应者 根据生产用原材料供应者提供的信息,或与生产用原材料供应者合作,对生产用原材料的 使用进行风险评估,例如:故障模式和影响分析 生产用原材料供应者和使用者 对生产用原材料进行表征检测并确定产品质量标准(例如:鉴别、纯度、功能性、微生物 污染、动物源性等)生产用原材料供应者和使用者 确认有关细胞治疗产品的关键 CoA 检测结果(例如功能分析)生产用原材料供应者和使用者 执行质量和供应协议 生产用原材料供应者和使用者 执行基于风险的生产用原材料供
25、应者资质评价流程,通常包括初始筛选、现场审核、正式 批准、持续监控(监督)生产用原材料使用者 决定是否需要进行生物相容性、生物分布、细胞毒性或外来物质检测,或者是否认可生产 用原材料供应者提供的检测结果(如适用)生产用原材料使用者 针对替代供应者制订类似的保证和计划 生产用原材料使用者 评估生产用原材料的性能是否满足预期用途 生产用原材料使用者 评估生产用原材料批次间变化对终产品的影响 生产用原材料使用者 为生产用原材料的使用制订并实施质量评价计划 生产用原材料使用者 中国医药生物技术 2023 年 9 月第 18 卷增刊 Chin Med Biotechnol,September 2023,
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