2%2C4%2C6-三芳基吡啶%28TAPs%29的合成研究进展.pdf
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1、第 52 卷 第 8 期2023 年 8 月Vol.52 No.8Aug.2023化工技术与开发Technology&Development of Chemical Industry2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)的合成研究进展曾闽(温州大学化学与材料工程学院,浙江 温州 325000)摘要:2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)是一类重要的含氮杂环化合物,在药物化学、合成化学、超分子化学、分析化学、有机光电子学等领域发挥着重要作用。目前已开发了多种用于制备这类杂环骨架化合物的合成方法。本文系统论述了2,4,6-三芳基吡啶的不同的合成线路,并对各方法存在的不足进行了总结。关键词:2,4,6-三芳
2、基吡啶;制备;综述;合成线路中图分类号:O 626.32 文献标识码:A 文章编号:1671-9905(2023)08-0042-05收稿日期:2023-03-03由于热稳定性好及优良的-堆积能力,2,4,6-三芳基吡啶作为制备荧光小分子1、聚合物2、超分子3以及用于离子检测的荧光传感器4的通用起始材料而备受关注。此外,得益于其对各种金属中心的优异配位能力,2,4,6-三芳基吡啶还可以用于先进催化剂的设计以及有机发光二极管(OLEDs)的制备5,这使得其实际意义得到进一步增强。值得注意的是,2,4,6-三芳基吡啶不仅是有机合成化学中常见的活性中间体6,还是医药化学中常用的抗癌剂7。本文着重介绍
3、了 2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)近期的合成研究进展,根据氮源的不同,其合成方法大致可分为以下 4 种:1)由乙酸铵合成 2,4,6-三芳基吡啶;2)由苄胺合成 2,4,6-三芳基吡啶;3)由乙酸肟酯合成 2,4,6-三芳基吡啶;4)其他合成方法。1由乙酸铵合成 2,4,6-三芳基吡啶1906 年,前 苏 联 化 学 家 Aleksey Chichibabin通过醛与氨的热缩合制备了取代吡啶8。43 年之后,Frank 和 Seven 对该反应进行了改良,通过添加乙酸铵,使得反应之后的产物组成相对简单9。在那之后,醛与烯醇化的酮在氨源存在下的缩合,便成为合成 TAPs 最流行的方法之一。2
4、007 年,Hervavi 课题组10报道了一种无溶剂条件下,杂多酸作为催化剂的 2,4,6-三芳基吡啶的高效合成。在H14NaP5W30O110 介导下,芳香醛、苯乙酮及其衍生物与乙酸铵经一步缩合得到产物。Ar1HO+Ar2MeO+NH4OAcNAr1Ar2Ar2H14NaP5W30O110(0.1 g)solvent-free,heatAr1HO+Ar2MeO+NH4OAcNAr1Ar2Ar2H14NaP5W30O110(0.1 g)solvent-free,heatAr1HO+Ar2MeOAr1HO+Ar2MeO+NH4OAcNAr1Ar2Ar2H14NaP5W30O110(0.1 g)
5、solvent-free,heat图 1杂多酸催化合成 2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)Fig.The synthesis of TAPs catalyzed by heteropolyacid.2009 年,Ren 等人11开发了一种分子碘催化的芳香醛、苯乙酮、乙酸铵三组分的一锅反应,在无溶剂情况下,以中等产率获得了 2,4,6-三芳基吡啶。该方法有效避免了使用金属、有机溶剂及有毒试剂,操作简单。2015 年,Wang 等人12以苯乙酮、芳香醛和乙酸铵为氨源,在 130下实现了无需溶剂和催化剂的三组分一锅法制备 2,4,6,-三芳基吡啶。在该方案中,富电子和缺电子的芳香醛都能顺利得到相应的
6、产物,并且后者所需的反应时间相对较短。为了缩短反应时间,Zarnegar 等人13将纳米晶镁铝尖晶石作为催化剂,与超声波辐射相结合,以乙酸为反应溶剂,在 90下成功地在 70min 之内合成了 2,4,6-三芳基吡啶。这是多相催化剂和超声辐射协同作用的结果。前者作为 Lewis 酸,可促进反应过程中的每一步,后者则产生局部热点,并通过空化现象促进向表面的传质。2020 年,Li 等人14报道了在 DBU/乙酸催化体系中,通过吡啶盐、-硝基苯乙烯与乙酸铵的多组分反应,制备了 2,4,6-三芳基吡啶。他们指出,三芳基吡啶的组装是通过向-硝基苯乙烯中加入氨开始的,随后历经数次 CC 和 CN 键的形
7、成,产生关键中间体二硝基全氢吡啶。43第 8 期 曾闽:2,4,6-三芳基吡啶(TAPs)的合成研究进展Lewis 酸、Brnsted 酸和 Brnsted 碱,是催化合成 2,4,6-三芳基吡啶常用的催化剂。相较于传统催化体系,固体负载型催化剂拥有制备简单、后处理操作简便、可重复使用等明显优势,因此在该领域中,固体催化剂成为最受欢迎的选择之一。Tabrizian 及其同事15用纳米二氧化钛负载磺酸(n-TSA)并将其用作合成 TAP 的催化剂。以 2,4,6-三苯基吡啶的合成为例,该催化剂可以在多达 6 个连续反应中重复使用,同时保持了高催化活性(90%93%产率)和相同的粒度(平均粒度为
8、3560 nm 的球形粉末)。后来,这种方法被用于制备新型的四配位硼发射体,以修饰可用于热激活延迟荧光 OLED 的三齿螯合配体。由于醛在储存过程中容易发生氧化,并且多官能化的醛一般依赖于特殊的合成手段来获得,因此近年来,科研工作者们尝试在齐齐巴宾反应合成2,4,6-三芳基吡啶时,使用其他试剂来代替醛。2017年,陈保华课题组16使用铜催化苯乙酮与甲苯衍生物的 sp3C-H 键氧化偶联,实现了 2,4,6-三芳基吡啶的制备。在该方案中,叔丁基过氧化氢作为原位生成醛的选择项氧化剂。除了 4-硝基苯乙酮、3-乙酰基吡啶、2-甲基吡啶和 2-甲基喹啉等少数典型底物,其他不同取代基的甲基芳烃和芳基甲酮
9、均可适用于该方案。苄基衍生物被认为是醛的另一类替代物。Mo-hammadi 采用氢氧化钠和等物质的量的 型二氧化锰作为催化剂,在微波辅助下实现了苯甲醇、苯乙酮、乙酸铵的无溶剂一锅缩合制备 2,4,6-三芳基吡啶17。2016 年,Adib 等人18首次报道了使用苄基卤化物作为醛的替代试剂,合成 2,4,6-三芳基吡啶的方法。供电子或是吸电子取代的苄基卤化物,都可以通过该方法,以优秀产率获得相应的 2,4,6-三芳基吡啶。美中不足的是,只有在高温条件下,苄基卤化物才能与乙酸铵相互作用转化为对应的醛或亚胺,进而参与之后的反应过程。2019 年,Doan 等人19合成了一种新型铁有机骨架(VNU-2
10、2),并将其用作苯乙酮、乙酸铵以及苯乙酸之间级联合成 2,4,6-三芳基吡啶的多相催化剂。实验结果显示,VNU-22 在级联反应中的活性比众多的均相和多相催化剂更高。同时,将 VNU-22 催化剂重复多次用于合成三芳基吡啶,其催化活性和形态不会发生明显劣化。该方法为 2,4,6-三芳基吡啶的合成提供了新思路。2由苄胺合成 2,4,6-三芳基吡啶如上所述,苄基衍生物可在齐齐巴宾反应合成吡啶中充当醛的替代试剂。如果苄基衍生物是苄胺,则不需要引入任何氮源,这在某些情况下可能是合成上的优点。2013 年,Huang 等人20发展了一种铜催化芳香甲基胺的 CN 键裂解的策略,用于吡啶类化合物的组装。使用
11、三氟甲磺酸铜作为催化剂,在有氧氛围下,苯乙酮及其衍生物与苄胺在 100下反应 20h,即得到 2,4,6-三芳基吡啶。当使用 2-氨甲基吡啶作为底物时,反应更倾向于酮的-烷基化,此时得到的产物为-(2-吡啶基)酮。ArNH2+RMeONArRRneat,100?,20 hNROCu(OTf)2/O2neat,80?,12 hAr=pyridin-2-yl 11 examples 65%95%yields NArRRneat,100?,20 hCu(OTf)2/O2Ar=phenyl,thien-2-yl,furan-2-yl,pyridin-3-yl19 examples,42%94%图 2三
12、氟甲磺酸铜催化苄胺与苯乙酮合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.2Cu(OTf)2 catalyzed synthesis of TAPs from benzylamine and acetophenone2016 年,Zhang 等人21报道了通过三氟甲磺酸催化苯乙酮和苄胺的无溶剂缩合,简单高效地合成了 2,4,6-三芳基吡啶。该反应开始于空气条件下,三氟甲磺酸催化苄胺的氧化 CN 键裂解,产生相应的醛和三氟甲磺酸铵,后者随着反应的进行被分解为游离的氨和三氟甲磺酸。尽管反应条件相对苛刻(120,12h),但是该方法能高产率地由各种芳基和杂芳基酮与胺合成 2,4,6-三芳基吡啶。类似地,Lin
13、等人22于 2018 年报道了三(五氟苯基)硼烷催化苄胺和苯乙酮的氧化脱氨/环化级联反应,在无金属及无溶剂情况下得到了 2,4,6-三芳基吡啶。最近,Gopalaiah 及其同事23发展了铁催化芳基乙炔与苄胺的氧化级联环化合成 2,4,6-三芳基吡啶。该反应无法在极性有机溶剂如 DMSO 或 DMF中进行,此外,氧气是该反应不可或缺的存在。在缺少分子氧参与时,仅能获得微量产物,替换为空气氛围也会导致反应产率有所降低。44化工技术与开发 第 52 卷 3由乙酸肟酯合成 2,4,6-三芳基吡啶另一种避免在齐齐巴宾反应合成吡啶中引入额外氮源的方法,是将氮原子结合到苯乙酮上,比如采用苯乙酮肟乙酸酯。2
14、011 年,Ren 等人24首次报道了铜催化苯乙酮肟乙酸酯和醛的偶联反应,高效合成了 2,4,6-三芳基吡啶。该反应使用溴化亚酮作为催化剂,亚硫酸氢钠用于调节反应的 pH,使得苯乙酮肟乙酸酯的水解被抑制,120下在二甲基亚砜中反应 2.5h,能以中等至优秀的产率得到产物。NOAcn+CHOR2R1NnnCuBr(10 mol%)NaHSO3,DMSO120?n=1,233 examplesup to 95%yield图 3铜催化苯乙酮肟乙酸酯和醛偶联合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.3Copper-Catalyzed Coupling of Oxime Acetates with Aldeh
15、ydes to access TAPs.2018 年,Gao 等人25开发了碘诱导的芳基酮肟乙酸酯与 3-甲酰基吲哚的 3+2+1 环化反应,用于合成2号位吲哚连接的2,4,6-三芳基吡啶化合物。该反应的优势是起始原料易于制备,反应操作简单方便,兼具良好的官能团耐受性和高度的区域选择性。类似于齐齐巴宾反应合成三芳基吡啶,近期有研究者用苄基衍生物替代醛,与乙酸肟酯发生反应。2016 年,Fu 等人26报道了一种通过铜催化的乙酸肟酯与甲基芳烃的 sp3CH 键偶联,合成 2,4,6-三芳基吡啶的新方案。众多富电子和缺电子的甲苯衍生物都可以顺利参与该反应,不过,可能是电子效应对该反应的影响较大,强吸
16、电子(如硝基)取代的芳烃底物不能得到相应的偶联产物。2019 年,Thu N.M.Le 等人27首次报道了由苯乙酸和苯乙酮肟乙酸酯经氧化环化合成 2,4,6-三苯基吡啶。通过凝胶煅烧制备了锶掺杂钴酸镧钙钛矿,并将其作为多相催化剂,用于苯乙酸和苯乙酮肟乙酸酯的氧化环化反应。加热条件下,使用二叔丁基过氧化物作为氧化剂时,仅需要极低负载量的催化剂,反应可以在氯苯中平稳进行,能以中等至优良的产率得到 2,4,6-三苯基吡啶。2020 年,Jiang 等人28报道了三氟甲磺酸铁催化乙酸肟酯和硝酮的亲核加成/氧化环化反应,构建了一系列 2,4,6-三芳基吡啶。值得一提的是,硝酮在该反应中被当作一种新型的
17、C1 合成单元。4其他方法合成 2,4,6-三芳基吡啶2008 年,Mehdi 等人29报道了在微波辐射条件下,查尔酮与盐酸胍无溶剂合成 2,4,6-三芳基吡啶。作者筛选了多种尿素衍生物,其中盐酸胍可以提供最高的产率。尽管该方法高效快捷,但 180的反应温度,在一定程度上限制了该反应更深层次的应用。Ar1OAr2(H2N2)2C NH2ClNAr1Ar2Ar2MW,180?,5 minsolvent-free17 examples90%98%yield图 4微波辅助查尔酮和盐酸胍合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.4Microwave-assisted synthesis of TAPs fr
18、om Chalcone and guanidine hydrochloride.2016 年,Xiang 等人30使用分子碘作为串联催化剂,实现了从天然氨基酸出发,化学选择性合成2,4,6-三芳基吡啶。机理研究表明,该反应涉及氨基酸的脱羧-脱氨基过程。R1MeO+R2NH2COOHNR2R1R1I2(1.0 equiv.)Py,120?,12 h6 examples71%85%yield图 5碘诱导天然氨基酸选择性合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.5Iodine induces the selective synthesis of TAPs fromNatural Amino Acids.2
19、018 年,Zhang 等人31通过碱促进的查尔酮与烯胺酮的级联 Michael 加成/芳构化反应,在无过渡金属条件下,温和高效地获得了 2,4,6-三芳基吡啶。查尔酮中苯环取代基的空间位阻对反应的影响显著,相比苯环对位取代,苯环间位取代的查尔酮底物能够以更高的产率得到相应的产物。PhPhONH2+R1R2ONR2PhR2KOH(2.0 equiv.)DMF,80?,air24 exlamples30%70%yield 图 6碱促进查尔酮与烯酮胺级联合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.6Base-promoted cascade synthesis TAPs between Enaminone
20、s and Chalcones.2020 年,Guin 等人32首次报道了 DABCO 促进的乙烯基/二烯基取代对醌甲基化合物,与环状磺酰亚胺 1,6-加成消除-6-氮-电环化-芳构化反应,能以良好至优秀的产率,合成各种对称及非对称、具有空间位阻酚部分的 2,4,6-三芳基吡啶。45第 8 期 OArR1R1+OSNOOR2NArArR1R1OHDABCO(1.5 equiv.)2-MeTHF,air60?,1015 h34 examples59%84%图 7DABCO 介导对醌甲基化合物和环状磺酰亚胺合成 2,4,6-三芳基吡啶Fig.7DABCO-mediated TAPs synthes
21、is from p-quinone methides and cyclic sulfamidate imines.之后,该课题组还报道了乙酸铵介导的苯乙酮、醛和环状磺酰亚胺的多米诺合成含羟基取代的非对称 2,4,6-三芳基吡啶33。该方法无需加入金属、氧化剂及溶剂。这种中性条件足够温和,一系列官能团都可以耐受,从而为 2,4,6-三芳基取代吡啶的合成开辟了一条便捷道路。5总结与展望综上所述,研究者们已经掌握了多种方法来制备 2,4,6-三芳基吡啶。不过,该领域所面临的挑战仍旧不容小觑。新方法尤其需要解决以下问题:1)在非对称 2,4,6-三芳基吡啶的合成方面,需要开发具有高度区域选择性的策略;
22、2)连有金属锚定基团(如羟基、氨基、羧基等)的 2,4,6-三芳基吡啶的合成方法,还有待进一步探索;3)基于绿色化学的发展理念,探索温和高效的催化体系,从而降低对环境的负面影响。参考文献:1 Xu Zhang,Qingqing Ye,Yingtao Fan,et al.Synthesis and characterization of novel phosphorescent host materials based on triphenylpyridine derivativesJ.Chemical Papers,2020,74:2145-2152.2 Shanyin Yan,Wenqiu
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