埃博拉病毒病研究进展.pdf
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1、LONG Y F,JIANG Y,ZHU H,et al.Progress in research on Ebola virus diseaseJl.AnimalHusbandry&Veterinary2023,55(6):147-151.viedicine.龙云凤,姜焱,祝贺,等,埃博拉病毒病研究进展J.畜牧与兽医,2 0 2 3,55(6):147-151.14720233年畜牧与兽医第6 期第55卷埃博拉病毒病研究进展龙云凤,姜焱*,祝贺,陆冠亚,赵晓燕,马丽,赵晓娜,王毅谦,罗奎莉,周萍(南京海关动植物与食品检测中心,江苏南京210019)摘要:埃博拉病毒病(Ebola virusdi
2、sease,EVD)是197 6 年首次在刚果民主共和国埃博拉河附近发生的一种由埃博拉病毒(Ebolavirus,EBO V)引起的人兽共患传染病,该病是以全身性病毒复制、免疫抑制、异常炎症反应、大量体液和电解质流失以及高病死率为特征的一种疾病。EVD的暴发通常是源于单一的感染事件,随后通过直接接触受感染的体液或被污染的污染物进行人际传播。EVD诊断需要临床症状和实验室检测相结合,实验室检测通常采用实时荧光定量PCR检测病毒RNA,或基于免疫分析的快速诊断技术检测病毒抗原。本文对EVD的分类学、流行病学及检测技术进行了综述。关键词:埃博拉病毒病;分类学;流行病学;检测方法中图分类号:S855.
3、3文献标志码:A文章编号:0 52 9-5130(2 0 2 3)0 6-0 147-0 5Progress in research on Ebola virus diseaseLONG Yunfeng,JIANG Yan*,ZHU He,LU Guanya,ZHAO Xiaoyan,MA Li,ZHAO Xiaona,WANG Yiqian,LUO Kuili,ZHOU Ping(Animal,Plant and Food Inspection Center of Nanjing Customs,Nanjing 210019,China)Abstract:The Ebola virus di
4、sease(EVD)is a zoonotic disease caused by the Ebola Virus(EBOV)which was first discovered in 1976near the Ebola River in the Democratic Republic of Congo.EVD is characterized by systematic viral replication,immune suppression,abnor-mal inflammatory responses,major fluid and electrolyte losses,and hi
5、gh mortality.EVD outbreaks typically start from a single case of proba-ble zoonotic transmission,followed by human-to-human transmission via direct contact with infected bodily fluids or contaminated fomites.Diagnosis of the disease requires a combination of case definition and laboratory tests.In l
6、aboratory detection,real-time reverse transcriptionPCR is often used to detect viral RNA,or rapid diagnostic tests based on immunoassays are performed to detect EBOV antigens.This reviewsummarizes studies on the taxonomy,epidemiology and diagnostic technologies of EVD.Keywords:Ebola virus disease;ta
7、xonomy;epidemiology;diagnostic technologies埃博拉病毒病(Ebola virus disease,EVD)是一种具有高病死率和显著流行潜力的烈性人畜共患传染病。EVD疫情首次于197 6 年在非洲两个相邻国家扎伊尔(刚果民主共和国)和苏丹(南苏丹)同期独立暴发,随后在非洲东部和中部的刚果民主共和国、刚果共和国、乌干达和加蓬持续零星出现或新发出现 2 。2 0 13年底EVD首次传至西非,引发了有史以来规模最大、持续时间最长和最致命的一次EVD疫情,共计报告病例2 8 6 52 例,报告死亡1132 5例,疫情波及10 个国家,但99%的死亡病例均发生在
8、几内亚、塞拉利昂和利比里亚3个邻近国家,该病主要收稿日期:2 0 2 2-0 5-0 5;修回日期:2 0 2 3-0 4-15基金项目:海关总署项目(2 0 2 1HK158)第一作者:龙云凤,女,博士研究生,高级兽医师*通信作者,姜焱,女,博士研究生,研究员,E一mail:。通过国际旅行传播到西非的尼日利亚、赛加内尔和马里,以及非洲以外的美国、英国、意大利和西班牙,也是埃博拉病毒(Ebolavirus,EBO V)首次跨越多个国际边界进行传播 3-4。因早期的EVD疫情仅发生在偏远的农村地区,通过临床诊断和隔离疑似病例及其接触者,使用经典的流行病学和感染控制技术,疫情可局限于10 10 0
9、 个病例,所以曾一度认为该病对全球公共卫生的影响微不足道,但西非疫情暴发的地点和规模完全出乎意料,以至于当地、国家和国际组织对此毫无准备,给当地居民健康、国家经济和社会稳定造成了严重损害 5。2 0 14年8 月8 日,世界卫生组织(WHO)宣布西非EVD疫情为“国际突发公共卫生紧急事件”,从而引起了国际媒体和公众的广泛关注。自此,EVD不再是一个非洲疾病,而是一个严重影响世界公共卫生安全的世界性疾病,开始受到学界的重视和关注。No.6Vol.552023AnimalHusbandryVeterinaryMedicine1481EBOV的分类学EBOV属于单分子负链RNA病毒目(Mononeg
10、a-virales),丝状病毒科(Filovirudae),埃博拉病毒属(Eb o l a v i r u s)6 。目前,丝状病毒科共包括埃博拉病毒属(Ebolavirus)、马尔堡病毒属(Marburgvirus)、Cuevacirus、St r i a v i r u s 和Thamnovirus 5个确定的属和计划提出的第6 个属Dianlovirus7。埃博拉病毒属又包括6 个具有分类学意义的病毒种名,分别为扎伊尔埃博拉病毒(Zaire ebolavirus)、苏丹博埃拉病毒(Su d a n e b o l a v i r u s)、塔伊森林埃博拉病毒(TaiForestebola
11、virus)、莱斯顿埃博拉病毒(Reston ebolavirus)、本迪布焦埃博拉病毒(Bundibugyo ebolavirus),以及在塞拉利昂、几内亚、肯尼亚的蝙蝠中新发现的邦巴里埃博拉病毒(Bombali ebolavirus),相对应的病毒名称病毒依次为EBOV、苏丹病毒(Sudanvirus,SUDV)、塔伊森林病毒(Tai Forest virus,T A FV)、莱斯顿病毒(Restonvirus,R EST V)、本迪布焦病毒(Bu n d i b u g y o v i r u s,BD BV)、邦巴里病毒(Bombalivirus,BO M V)【8-9。在已发现的12
12、 种丝状病毒中,已知6 种可感染人类并引发疾病 10 ,包括埃博拉病毒属中BDBV、EBO V、SU D V、T A FV以及马尔堡病毒属中的马尔堡病毒(Marburgvirus,M A R V)和Ravn病毒(Ravn virus,R A VV)。EBO V和MARV被认为是丝状病毒科中毒性最强的成员,已在世界范围内引起了多次人类和动物疫情,因其较强的流行潜质均被WHO列为高级优先病原体 O埃博拉病毒属和马尔堡病毒属病毒之间在分子水平上存在差异,导致2 种病毒的自然宿主嗜性、致病机制以及在偶发灵长类动物的临床症状也各不相同。因此,WHO国际疾病分类第11次(ICD-11)修订时将丝状病毒病(
13、filovirus disease,FVD)分为2 个亚类,一类是由埃博拉病毒属成员的BDBV、EBO V、SUDV、T A FV导致的埃博拉病(Ebola disease,EB-OD),另一类是由马尔堡病毒属成员的MARV、RAVV导致的马尔堡病(Marburgdisease,M A R D)。通常情况下,EVD特指由EBOV引起的疾病,而由SUDV、BD BV 导致的疾病分别称为苏丹病毒病(Su d a n v i r u s d i s e a s e,SVD)和本迪布焦病毒病(Bundibugyo virus disease,BVD)12 。埃博拉病毒属中的BDBV、EBO V、SU
14、D V、T A FV均可感染人并导致疾病,RESTV主要感染猪而不会感染人 13BOMV是最新在塞拉利昂蝙蝠中发现的EBOV,是否会引起动物或人类疾病尚不清楚 14O2EBOV的宿主和传播方式EVD是一种人兽共患病,但EBOV的自然储存宿主目前还未明确,也有报道称狐蝠科中的果蝠是EBOV的天然宿主 15。EVD的流行是通过与蝙蝠、黑猩猩、猴子和羚羊等受感染的动物密切接触而传人人类,也成为“溢出事件”,随后病毒通过人与人直接接触进行播散,或者通过接触感染的组织、体液或污染物品进行传播16 。最初EBOV有可能是通过人类活动(如狩猎、运输、食用)时密切接触到感染动物的血液、分泌物、器官或其他体液而
15、传到人。蝙蝠在EBOV的传播过程中起着直接或间接作用,在发生EVD疫情的非洲中部地区,从3种野生蝙蝠体内检出部分EBOVRNA片段,9种蝙蝠(8 种果蝠和1种食虫蝙蝠)中检出EBOV特异性抗体 17 。此外,Swanepoel等 18 通过试验证明EBOV可以在实验室感染的3种蝙蝠体内复制,并在感染后2 1d的粪便中分离到病毒,但迄今从未在健康的野生蝙蝠体内分离到感染性的EBOV。EBO V 也从其他动物包括非人灵长类动物和小羚羊中分离出来,但这些物种感染EBOV后病死率较高,因此作为该病毒自然储存宿主的可能性较低 19。因此,从生态学角度来看,蝙蝠有可能是EBOV的主要宿主或天然宿主,而一些
16、大猩猩和小羚羊等则可能是病毒的次要宿主或中间宿主。EBOV存在于多种体液和排泄物中 2 0 ,包括母乳、唾液、尿液、精液、脑脊液、眼房水、血液及血液衍生产品、羊水、泪液、表皮拭子、粪便、呕吐物、胆汁、汗液和胰液,这有助于病毒通过直接接触和经口途径传播,医护人员、患者家属或其他密切接触者在治疗、护理或处理尸体时,存在极高的感染风险。不论疾病严重程度如何,EBOV通常会持续存在体内,特别是在眼晴、中枢神经和睾丸等一些抗病毒免疫效果较差的免疫特权部位 15。男性治愈患者的精液在出院后数月至数年内RT-PCR检测仍呈阳性 2 1。已证实EBOV可通过胎盘垂直传播,且孕妇感染EBOV后,可能会造成胎盘功
17、能不全而导致胎儿死亡,流产风险高且新生儿的存活率很低,同时也有通过母乳喂养传播病毒的案例报道 2 。目前尚未报道过通过气溶胶传播而感染的病例,但已有试验研究证明EBOV是可以通过气溶胶感染致病的,国外研究显示通过在实验动物恒河猴、猕猴、非洲绿猴中的研究结果显示,EBOV可通过气溶胶感染非人灵长类动物,且极低剂量即可引起致命感染 2 33EVD的病死率(case-fatality rate,C FR s)现有数据还不能明确不同年龄、性别及种族对EBOV的易感性和病程情况之间是否存在差异。有数据表明,患者比例与年龄呈线性关系并在35 44岁达到峰值,虽然儿童的感染率低,但是死亡风险比成149.20
18、233年第6 期第55卷畜牧与兽医人高,其中5岁以下的儿童死亡率最高 2 4。根据对CFRs的比较统计,未观察到埃博拉病毒属各种病毒间在毒力上存在的根本差异。多篇文献资料中提到的EBOV是埃博拉病毒属中毒力最强的一种病毒这一概念并没有得到现有数据的支持,埃博拉病毒属中各种病毒的平均CFRs,BD BV为(33.6 58.38)%,EBOV为(43.92 0.7)%,SUDV为(53.7 2 4.46%),总体来说致死率约为40%50%,但局限于现有数据量,在统计学上暂不能确定哪种EBOV更加致命 3。根据动物试验数据,影响人类EVD发展和严重程度的2 个主要因素可能是EBOV暴露途径和剂量,通
19、过割伤、抓伤或黏膜直接接触受感染的生物材料或非生物材料是人与人之间最常见的传播方式 2 54EVD的诊断4.1临床表现EBOV细胞嗜性广泛,早期靶标为抗原提呈细胞,主要包括树突状细胞和巨噬细胞 2 6 ,EBOV可在免疫细胞内迅速增殖,导致细胞坏死并将受感染的细胞释放到细胞外液中,当病毒扩散到淋巴结后,可通过血液循环进一步迁移至肝脏、脾脏、胸腺和淋巴组织的树突状细胞和巨噬细胞,除抗原递呈细胞外,EBOV还可感染内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞、肾上腺皮质细胞、上皮细胞等多种细胞 2 7 。疾病的病症由病毒在胞内复制的直接作用和宿主抗病毒反应引起 2 8 。病毒复制可在细胞内形成包涵体,随后细胞裂解
20、 2 9,肝脏会出现不同程度的坏死灶,肝酶水平相应升高;胃肠道中的循环病毒和炎症因子导致胃肠道功能紊乱;肌炎引起肌肉疼痛和无力,同时伴有肌酸激酶和天冬氨酸转氨酶水平升高;肾小管细胞和肾小球上皮细胞受损导致肾功能障碍;肾上腺皮质细胞坏死,导致血管血压调节障碍。宿主免疫反应包括由感染的树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子 30-31,这些免疫反应能激活T细胞,但在严重或致命的情况下,由于T细胞衰竭和调亡,T细胞激活失效,最终导致适应性免疫反应受损。促炎介质引起内皮细胞功能障碍,随后是血管通透性增加和液体外渗。感染的巨噬细胞产生组织因子并在脾脏、淋巴组织、肾小球和肾近端小管中沉
21、积纤维。凝血因子的消耗、内皮功能障碍和血小板功能被抑制共同导致了凝血功能障碍。微血管异常、低血容量以及呕吐和腹泻引起的进一步体液流失最终导致组织灌注不足和多器官衰竭症状 2 9-31大多数患者很难确定暴露源和感染途径,因此不能准确获得疾病潜伏期相关数据。对已公布的人类接触感染数据分析确定,EBOV所有暴露途径的平均潜伏期为(6.2 2 1.57)d,经皮暴露为(5.8 51.42)d,接触感染人或感染动物为(7.341.35)d3。在2013年至2 0 16 年疫情暴发期间,潜伏期为2 2 1d(平均11.4d)2 8 。EVD 的临床表现可分为4个阶段,阶段1也称为流感样症状,EVD患者可能
22、突然出现非特异性“干燥”体征和症状,如高烧、头痛、关节痛、恶心、喉咙痛和肌痛。在第2 阶段(16)d,EVD 患者可能出现持续发热,抗疾药物无反应,头痛,极度疲劳并伴有腹泻和呕吐等胃肠道症状,在这个阶段的其他常见症状还有厌食、虚弱和出现斑疹 32 。第3阶段为7 8 d出现的伪缓解期,患者随着健康状况的改善而恢复和改善食欲,在这个阶段,部分患者可能会恢复健康并渡过难关,然而,在许多病例中,患者进展到第4阶段(第9天),病情加重,患者可能出现皮肤(瘀点、紫癜)、呼吸系统(呼吸困难、咳嗽、打隔、喉咙和胸痛)、心血管疾病和低血容量休克等症状 32 。EVD 的致死期为症状出现后6 16 d。通常,病
23、人死亡是由于器官衰竭、出血和休克。在大多数情况下,EVD的临床表现与其他热带疾病相似,症状一般是非特异性的 32 。传统上,出血症一直作为EVD的定义特征,但事实上,只有不到一半的患者才会出现出血症状,通常表现为牙龈出血、瘀点,静脉穿刺部位渗血,黏膜出血及呕吐物和粪便中带血,因此目前临床上由EBOV引起的疾病不再称为埃博拉出血热,而是称为EVD,目的在于淡化出血症状作为临床诊断的标志4.2实验室诊断EBOV的实验室诊断对于病人的管理和疫情应对措施的落实至关重要,目前已建立了多种检测技术,主要包括检测病毒基因组、病毒抗原和宿主免疫反应 33。在选择诊断方法前,需要充分考虑疾病的严重程度和样本材料
24、。一般情况下,当埃博拉患者出现在医院时,通常是在症状出现后3 6 d,病毒载量已经很高,在绝大多数病例中可以通过RT-PCR检测到患者血液中的病毒载量。但在发病早期,单一RT-PCR结果阴性并不能排除感染可能,应结合临床症状在 7 2 h内重复多次检测 34-35。病毒载量在症状出现后3 7 d达到峰值 36 ,在死亡病例中,病毒血症通常比幸存者高10 10 0 倍。在存活感染者中,病毒血症在2 3周内降低至RT-PCR方法的检测限以下(每毫升血液10 0 0 个病毒RNA拷贝),一般幸存者体内会产IgG和IgM抗体 34,而死亡病例中不一定产生抗体,因此血清学诊断EVD仅适用于一小部分有症状
25、的患者,且需要血清转换或血清样本中抗体滴度明显增加才能确诊。对于无症状感染者,病毒血症No.62023150Vol.55AnimalHusbandry&VeterinaryMedicine极低,在感染后3周左右产生IgG和IgM抗体,因此血清学诊断是首选方法 37-38 。在疾病的急性期和恢复期,血液中的RT-PCR测试转阴后,病毒RNA仍可以通过RT-PCR在其他体液中检测到,如羊水、母乳、眼泪、唾液、精液、粪便、汗液、尿液和阴道分泌物中 39。一般情况下,血液是活体患者的首选样本材料,而口咽拭子可用于死后诊断 3-38 在疫情暴发期间,缩短检测周期,在出现症状前确诊并采取相应措施,能更加有
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