BRAF基因变异8例临床分析.pdf
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1、 697 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 9 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.9 Sep.2023BRAF 基因变异 8 例临床分析欧跃徐 段远辉 曹 洁 李洁玲重庆医科大学附属儿童医院全科医学科 儿科学重庆市实验室 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆 400014)摘要:目的 探讨BRAF基因变异类型及其临床特征。方法 回顾性分析8例存在BRAF基因变异患儿的临床资料及基因变异类型。结果 8例患儿中4例源于生殖细胞变异,另4例源于体细胞变异。源于生殖细胞变异的4例患儿均表现为心-面
2、-皮肤(CFC)综合征临床特征,属于极其罕见的疾病,均具有特殊面容、发育迟滞、皮肤毛发异常表现,部分患儿还存在癫痫、心脏畸形等表现,均属于BRAF基因的新发变异,但变异位点不同。源于体细胞变异的4例患儿中,2例表现为朗格罕斯细胞组织细胞增生症(LCH),另2例表现为中枢神经系统恶性肿瘤。结论 BRAF基因变异在生殖细胞时,可出现严重的发育障碍,表现为心-面-皮肤综合征的临床特征;变异在体细胞时,可出现肿瘤、LCH等。关键词:BRAF基因;心-面-皮肤综合征;肿瘤 Clinical analysis of 8 children with BRAF gene variation OU Yuexu,
3、DUAN Yuanhui,CAO Jie,LI Jieling(Department of Medical General Ward,Childrens Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,National Clinical Research Center for Child Health and Disorders,China International Science and Technology Co
4、operation Base of Child Development and Critical Disorders,National Clinical Research Center for Child Health and Disorders,Chongqing 400014,China)Abstract:Objective To investigate the variants and clinical characteristics of BRAF gene.Methods The clinical data and types of gene variation in 8 cases
5、 of children with BRAF gene variation were retrospectively analyzed.Results Eight children had BRAF gene variations,four of which were derived from germ cells and the other four from somatic cells.The 4 patients with BRAF gene variations from germ cells all showed clinical features of cardio-facio-c
6、utaneous(CFC)syndrome,which is an extremely rare disease.They all have special facial features,developmental retardation,skin and hair abnormalities,and some children also have epilepsy,heart malformation and other manifestations.They were all new variations in the BRAF gene,but the variation sites
7、were different.Of the 4 children whose BRAF gene variations originated from somatic cells,2 presented with Langerhans cell histiocytosis(LCH),and the other 2 presented with central nervous system malignant tumors.Conclusions When BRAF gene variation occurs in germ cells,children can develop severe d
8、evelopmental disorders that can present as clinical features of CFC syndrome.When BRAF gene variation occurs in somatic cells,it can cause tumors and LCH,etc.Key words:BRAF gene;cardio-facio-cutaneous syndrome;tumordoi:10.12372/jcp.2023.22e1562 论 著 通信作者:曹洁 电子信箱:BRAF基因位于7号染色体长臂3区4带(7q34),其编码的B-Raf蛋白属
9、于生长信号转导蛋白激酶的Raf激酶家族成员,它涉及多种信号转导途径,主要调节RAS/MAPK/ERKs信号通路,从而影响细胞分裂、分化和分泌,调控炎症、凋亡、癌化及肿瘤细胞的侵袭和转移1。BRAF基因变异会使RAS/MAPK/ERKS 通路被过度激活,出现与发育障碍相关的RAS通路病以及各种肿瘤性疾病2。其中源于生殖细胞的BRAF基因变异导致的RAS通路病包括心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome,CFCS)、努南综合征(Noonan syndrome,NS)、努南综合征伴多发雀斑(Noonan syndrome with multiple 698
10、临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 9 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.9 Sep.2023lentigines,NSML)等,而根据BRAF基因变异的位点不同,临床表现也会有一定的差异和重叠3。此外,BRAF基因变异在体细胞中可出现朗格罕斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)、黑色素瘤及其他肿瘤疾病,而BRAF 600E位点的错义变异c.1799TA(p.V600E)是其最常见的变异方式4。本研究对重庆儿童医院诊治的8例存在BRAF基因变异患儿的临床表现、治疗情况及预后进行回顾性分析,并分析其临床表型与基因型的
11、相关性。1 资料与方法1.1 临床资料收集收集2015年1月至2022年3月就诊,静脉血或病理组织基因测序显示存在BRAF基因变异的8例患儿的临床资料,包括就诊年龄、性别、出生史、生长发育史、智力运动水平、临床表现、治疗及预后情况、影像学结果、实验室检测结果、病理结果、基因检测结果等。本研究经医院医学伦理委员会批准(No.2022年伦审(研)第475号)及所有患儿监护人的知情同意。1.2 方法1.2.1 基因检测 4例患儿因存在发育落后和特殊面容,对患儿及其父母各抽取静脉血2 mL进行全外显子组(WES)基因检测;另外4例既往体健、发育正常的患儿,因发现体内包块(纵膈、枕部、颅内)经外科手术切
12、除包块后送病理活检及基因检测,采用二代高通量测序基因芯片捕获技术进行基因检测,再根据基因检测结果对致病变异以Sanger测序 验证。1.2.2 实验室检查 所有患儿均进行三大常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱等检查,部分患儿根据症状选择性行彩色多普勒超声心动图、心电图、头颅核磁共振、脑电图、CT、Gesess发育评估等辅助检查,了解病情并排除其他病因。2 结果2.1 基因和病理结果存在发育落后和特殊面容的4例患儿,均为起源于生殖细胞7号染色体上的BRAF基因新发变异,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomic
13、s,ACMG)指南致病等级均提示致病,父母均为野生型,但基因变异位点各有不同(表1)。发现体内包块的4例患儿,病理活检结果为LCH 2例、额叶胶质神经元混合性肿瘤1例、小脑毛细胞星形细胞瘤1例,基因检测(WES)结果均为来源于体细胞的BRAF 600E位点的变异。2.2 临床资料2.2.1 源于生殖细胞变异的4例CFCS患儿临床表现 起源于生殖细胞BRAF基因变异的4例患儿中男2例、女2例,就诊年龄4月13天2岁,就诊原因包括发育迟滞2例,频繁惊厥发作2例。2例因胎膜早破而早产,2例为足月儿但出生时有轻度窒息史,母孕史均正常,无家族史。均存在特殊面容,4例有眼距宽、鼻梁低、耳位低,3例有小下颌
14、、人中沟深,2例有耳廓畸形、额头高大、睑裂外斜;全部存在皮肤及毛发改变,表现为皮肤干燥粗糙,掌纹深,眉毛秃脱,在秃顶的区域存在稀疏、卷曲、脆的头发(图1)。3例存在心脏结构异常,包括小型房间隔缺损(3例)、肺动脉狭窄(1例)、室间隔及左室壁阶段性增厚(1例)。心电图均无异常。4例患儿均存在严重的神经心理表型,包括智力运动发育迟滞(4例)、癫痫(2例)、临床下放电(2例)等,同时还存在身材矮小(1例)、喂养困难(1例)等。除以上核心症状外,还存在其他系统异常,包括甲状腺功能减退、血管瘤、先天性喉软骨发育不良、隐睾、斜视、睡眠障碍等。见表1。A:例1(6月),B:例2(2岁),C:例3(1岁6月)
15、,D:例4(8岁),E、F:例3皮肤干燥粗糙,足掌纹深,角化过度图 1 4 例 CFCS 患儿的面部特征及皮肤改变ADBECF 699 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 9 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.9 Sep.2023表1 4例CFCS患儿临床表现病人编号例1例2例3例4就诊年龄1岁2月4月13天2岁1岁3月性别男男女女出生史足月,窒息史36+3周早产34+3周早产足月,窒息史基因检测(BRAF变异位点)ch7:140477806,exon12,c.1502AG(p.E501G)ch7:140453133,exon15,c.1802AT(p.K601I)
16、ch7:140453133,exon6,c.722CT(p.T241M)chr7:140501350,exon16,c.1914TG(P.D638E)心脏异常+/+/-+/特殊面容+皮肤毛发异常+发育迟滞+Gesell(DQ评分)大运动50分50分31分11分精细运动 36分58分37分0分应物30分58分32分5分应人33分42分30分3分语言31分33分30分2分癫痫-+-+脑电图异常+头颅MRI+/+/+/+/其他系统异常亚临床甲减,喉软骨发育不良,枕部血管瘤,睡眠障碍,间歇性外斜视,眼球震颤隐睾,身材矮小睡眠障碍喂养困难,重度营养不良目前情况5 岁,随访中,康复训练中,未使用AEDs,
17、脑电图无明显改善,不能说话,不能示二便及自主进食,可跑跳6 岁,随访中,左乙拉西坦治疗中,康复训练中,未再癫痫发作,脑电图无明显改善,不能说话,不能示二便及自主进食,可跑跳7 岁,随访中,丙戊酸-左乙拉西坦-丙戊酸治疗,脑电图无改善,丙戊酸减停中,不能说话,不能示二便及自主进食,可跑跳9岁,随访中,难治性癫痫、癫痫脑病表现,奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯、硝西泮治疗中,仍有癫痫发作2次/d,长期卧床,重度营养不良注:+有,-无;心脏异常包括房间隔缺损,室间隔及左室壁阶段性增厚,肺动脉狭窄;头颅MRI包括髓鞘化延迟,胼胝体薄,脑萎缩征象,脑室旁白质发育不良;AEDs.抗癫痫药物4例CFCS患儿在初
18、次就诊时均进行了Gesell评估,结果显示其四大能区DQ值均65分,均表现为智力运动发育迟滞(表1)。身高体重评估显示例2身高-3SD,体重在-3SD-2SD,表现为身材矮小;例4因喂养困难,体重-3SD,身高在中位数,表现为重度营养不良。4例患儿中2例存在癫痫。其中例4为难治性癫痫,初为有热惊厥,后演变为无热惊厥,发作形式为局灶继发全面性发作,表现为右侧嘴角及右侧肢体抽动继发全身强直阵挛发作,每次持续13 min,1020次/d;脑电图示全脑多灶性高幅不规则棘/尖波、棘/尖-慢波发放,醒睡各期均呈电持续状态;头颅MRI示脑萎缩,脑室旁白质发育不良,幕上脑室明显扩张;先后经丙戊酸钠、左乙拉西坦
19、、奥卡西平、硝西泮、生酮饮食、妥泰等治疗不能完全控制,现仍有发作,约2次/d,呈癫痫脑病状态,长期卧床,重度营养不良,生存质量极差。例2为无热惊厥,表现为全面性强直阵挛发作,312次/d,每次持续23 min;脑电图示睡眠期两侧额中央区为主34 Hz棘/尖-慢波、尖波同步/不同步发放;头颅MRI示胼胝体偏薄,予左乙拉西坦治疗后未再发作,但脑电图无明显改善。例1和例3虽无惊厥发作,但存在临床下放电,脑电图均示睡眠期多见顶区/额区34 Hz尖-慢波同步/不同步发放伴扩散,均存在睡眠障碍,表现为睡前兴奋、入睡难、睡眠时间减少、夜间哭闹等;例3头颅MRI示脑萎缩样改变,胼胝体较薄;先后予丙戊酸钠、左乙
20、拉西坦治疗,睡眠障碍稍有改善,脑电图无明显改善。例1头颅MRI提示髓鞘化延迟,未予抗癫痫药物治疗,睡眠障碍及脑电图均无明显改善。4例患儿均存在心脏-特殊面容-皮肤毛发改变-神经系统异常表现,结合基因检测均有BRAF基因变异,故均诊断为心-面-皮肤综合征(CFCS)。700 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 9 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.9 Sep.20232.2.2 源于体细胞BRAF600E变异的4例患儿临床表现 4例患儿中男3例、女1例,就诊年龄1岁1月13岁,就诊原因包括发现纵膈肿块1例、枕部包块1例、颅内肿块2例,其中2例为LCH,2例为神经系统恶
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