气相色谱法测定注射用盐酸头孢吡肟中异亚丙基丙酮_王婷婷.pdf
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1、.322.收稿日期:2022-11-14基金项目:广东省药品监督管理局科技创新项目(No.2023TDZ02)作者简介:王婷婷,女,生于1983年,主管药师,主要从事药物质量分析与药品标准研究,E-mail:*通讯作者,E-mail:第一作者:王婷婷,2005年于华中科技大学同济医学院药学专业毕业后,进入广东省药品检验所工作至今。主要从事药物质量分析与药品标准研究,完成多个药典品种的起草及复核工作,承担并完成多个国家药品抽检质量分析工作。通讯作者:洪建文,博士,主任药师,第十一、十二届国家药典委员。主持完成多项国家、省、部科研项目,药典会专项和药品标准的制修订工作。参与项目获中国药学会科学技术
2、二等奖。获发明专利1项,发表论文50多篇,SCI收载2篇。文章编号:1001-8689(2023)03-0322-05气相色谱法测定注射用盐酸头孢吡肟中异亚丙基丙酮王婷婷 李佩 彭洁 洪建文*(广东省药品检验所,国家药品监督管理局药品快速检验技术重点实验室,广州 510180)摘要:目的 建立注射用盐酸头孢吡肟中基因毒性杂质异亚丙基丙酮的含量测定方法。方法 气相色谱法,采用DB-WAX毛细管柱(30 m0.53 mm,1.0 m),程序升温,起始柱温45,维持5 min,10/min的速率升温至180;进样口温度200,检测器(FID)温度250,氮气流量为5 mL/min;顶空法进样,顶空温
3、度80,平衡时间20 min。结果 异亚丙基丙酮与难分离物质二甲基甲酰胺可良好分离;在浓度0.418.2 g/mL范围内,线性良好,回归方程y=0.2457x-0.0066,相关系数r=0.9998;平均回收率为99.1%;检测限0.5 ppm,定量限1.5 ppm。结论 该方法专属性及耐用性良好,准确度及灵敏度高,可用于注射用盐酸头孢吡肟中异亚丙基丙酮杂质的含量测定。关键词:头孢吡肟;异亚丙基丙酮;基因毒性杂质;含量;GC;异丙叉丙酮中图分类号:R978.1,R917 文献标志码:ADetermination of mesityl oxide in cefepime hydrochlorid
4、e for injection by GCWangTing-ting,LiPei,PengJie,andHongJian-wen(GuangdongInstituteforDrugControl,NMPAKeyLaboratoryforRapidTestingTechnologyofDrugs,Guangzhou510180)Abstract Objective Toestablishamethodforthedeterminationofthecontentofthegenotoxicimpuritymesityloxideincefepimehydrochlorideforinjectio
5、n.Methods GasChromatographywasused,withaDB-WAXcapillarycolumn(30m0.53mm,1.0m)andtemperatureprogrammed.Theinitialcolumntemperaturewas45,maintained for 5 min,and the temperature rose to 180 at the rate of 10/min;theinlettemperaturewas200,the detector(FID)temperaturewas250,andtheflowrateofnitrogenwas5m
6、L/min.Theheadspacetemperaturewas80andtheequilibriumtimewas20min.ResultsMesityloxidcouldbewellseparatedfromdimethylformamide,中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007484.323.气相色谱法测定注射用盐酸头孢吡肟中异亚丙基丙酮 王婷婷等盐酸头孢吡肟为我国仿制成功的首个第四代头孢菌素,具有广谱高效的抗菌活性和对细菌-内酰胺酶的高度稳定性,被用于防治多种细菌感染性疾病1。注射用盐酸头孢吡肟为盐酸头孢吡肟与一定比例的精氨酸的混粉制
7、剂2。丙酮作为盐酸头孢吡肟中合成中的重要溶剂3,在一定条件下可缩合形成异亚丙基丙酮,又称4-甲基-3戊烯-2酮(图1)4。异亚丙基丙酮为不饱和酮结构,含有遗传毒性致癌警示结构5-6,并对咽喉、眼、皮肤等具有刺激作用7。国外药典在西司他丁钠和替考拉宁标准中已对异亚丙基丙酮的含量予以控制8-9。纯,广州市化学试剂厂,20151101-2);注射用盐酸头孢吡肟样品(来源:2020年国家药品抽检);超纯水。2 实验方法2.1 GC-MS方法参数气相色谱条件:Agilent DB-5MS毛细管柱,30 m 0.25 mm,1.0 m;顶空温度80,平衡时间20 min;起始柱温45,维持5 min,以1
8、0/min的速率升温至180,维持5 min。质谱条件:电子轰击电离(EI);采集方式Q3scan;离子源温度230;接口温度250;扫描范围:30500 m/z;扫描速度:5000;溶剂延迟时间1 min。2.2 GC定量方法参数采用聚乙二醇为固定液的毛细管柱为色谱柱(DB-wax,30 m0.53 mm,1.0 m);起始柱温为45,维持5 min,再以10/min的速率升温至180;载气为N2,流速为5 mL/min;进样口温度为200;检测器温度为250;顶空平衡温度为80,平衡时间为20 min。2.3 溶液的配制2.3.1 GC-MS供试品溶液:取1瓶供试品内容物(约相当于头孢吡肟
9、1.0 g),置顶空瓶中,加水2.5 mL使溶解,密封。对照品溶液:精密量取异亚丙基丙酮对照品约16 mg,置100 mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。精密量取1 mL,置20 mL量瓶中,加水稀释至刻度,精密量取2.5 mL,置顶空瓶中,密封(8 g/mL)。2.3.2 GC系统适用性溶液:取异亚丙基丙酮约16 mg,置200 mL量瓶中,加水稀释至刻度。取二甲基甲酰胺约70 mg,置100 mL量瓶中,加水稀释至刻度。分别精密量取上述溶液1 mL,置同一20 mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取5 mL置顶空瓶中,密封。供试品溶液:取本品约0.38 g,精密称定,置顶whichwas
10、difficulttoseparate;Thelinearrangewas0.418.2g/mL(y=0.2457x-0.0066,r=0.9998).Theaveragerecoveryratewas99.1%.Thelimitofdetectionwas0.5ppmandthelimitofquantitationwas1.5ppm.Conclusion Themethodhasgoodspecificity,durability,accuracy,andsensitivity,andcanbeusedforthedeterminationofcontentofmesityloxidinc
11、efepimehydrochlorideforinjection.Key words Cefepime;Mesityloxid;Genotoxicimpurity;Conetent;GC;IsopropylideneacetoneCAS号:141-79-7,分子量:98.14图1 异亚丙基丙酮结构式Fig.1 Structural formula of mesityl oxide在2020年的国家药品抽检探索性研究工作中,本课题组采用气相色谱-质谱(GC-MS)联用方法,发现国产注射用盐酸头孢吡肟(涉及国内5家原料生产企业)及1批自购参比制剂(百时美施贵宝,Bristol-Myers Squi
12、bb)中,普遍含有一定量的异亚丙基丙酮杂质,为该品种的共性风险10。本文建立了注射用盐酸头孢吡肟中异亚丙基丙酮杂质的GC定量方法。该方法不仅可为监管部门及生产企业对该品种开展上市后的质量再评价等提供检测手段,同时也为盐酸头孢吡肟原料中相应杂质的监管提供了数据支持。1 仪器与试药仪器:Thermo trace 1300气相色谱仪;Agilent 6890气相色谱仪;SHIMADZU GCMS-TQ8050 气相色谱/质谱联用仪;Sartorius CP225D电子天平。试药:异亚丙基丙酮对照品(GC级,Aladdin,E1927178,含量98%);N,N二甲基甲酰胺(分析.324.空瓶中,精密
13、加水5 mL使溶解,密封,摇匀。对照品溶液:精密称取异亚丙基丙酮约16 mg,置200 mL量瓶中,加水稀释至刻度。精密量取此溶液1 mL,置20 mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取5 mL,置顶空瓶中,密封。3 试验结果3.1 GC-MS分析取“2.3.1”项下待测溶液,照“2.1”项下条件,进样,结果显示,注射用盐酸头孢吡肟供试品溶液TIC图中,保留时间约9.726 min处未知色谱峰m/z为98.10,与异亚丙基丙酮对照品保留时间一致,质谱信息图一致,参考离子峰强度比一致,见图23。同时,该组分在岛津已知组分质谱数据库中相似度检索识别结果为异亚丙基丙酮(分子量98,CAS号141
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