SalenMn(Ⅲ)催化非活化烯烃的不对称溴胺化反应_李海萌.pdf
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1、SalenMn()催化非活化烯烃的不对称溴胺化反应李海萌 董 琦 尚会建(河北科技大学化学与制药工程学院石家庄050018)联系人,尚会建男,教授,主要从事工业催化研究。E-mail:shanghuijian 河北省自然科学基金重点项目(B2020208095)资助2022-10-24 收稿,2022-11-26 接受摘要考察催化剂、溶剂、溴化试剂、温度和时间对 SalenMn()催化的非活性烯烃溴胺化反应的反应产率和对映体过量(ee)值的影响。研究表明,当 1 为催化剂、氯代苯为溶剂和次溴酸钠为溴化试剂在 10 下反应 6h,反应产率最高为 88%,ee(对映体过量值)最高为 97%。此方法
2、为构建手性氮杂环化合物提供了新选择。关键词氮杂环化合物溴胺化反应亲核取代对映选择性SalenMn()Catalyzed Asymmetric Bromamination of Unactivated OlefinsLi Haimeng,Dong Qi,Shang Huijian(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang,050018)AbstractThe bromoamination of unactive olefin
3、catalyzed by SalenMn()chiral ligand was studied.The effects of catalyst,solvent,bromine source,temperature and time on the reaction yield and enantioselectivity were investigated.It was found that when Cat.1 is used as catalyst,chlorobenzene as solvent and sodium hypobromate as brominating agent,the
4、 reaction is conducted at 10 for 6 h,the yield of the product is up to 88%,and the enantiomeric excess(ee)value is 97%.This method provides a new choice for the construction of chiral nitrogen heterocyclic compounds.Keywords Nitrogen heterocyclic compounds,Bromamination reaction,Nucleophilic substit
5、ution,Enantioselectivity含氮杂环化合物是很多药物合成的重要结构单元1,例 如 具 有 抗 抑 郁 焦 躁 疗 效 的 齐 拉 西酮2、具有抗肿瘤作用的舒尼替尼3、治疗偏头痛的依来曲普坦4、治疗记忆与智能障碍的奥拉西坦5、抗炎抗肿瘤的沙利度胺6和抗精神病药物舒必利7等都含有氮杂环结构(图式 1)。制备氮杂环化合物的方法多数是以 PhI(OAc)28和金属 Fe9、Ag10、Pd11为催化剂生成外消旋化合物,对于氨基烯烃类构建不对称氮杂环化合物的方法 的 报 道 只 有 寥 寥 几 篇。2012 年,Bovino等12首次报道金属 Cu 催化的不对称氨基烯烃卤胺化反应,得到
6、 ee 值高达 93%的卤胺化产物。2021 年,Jiang 等13报道了以末端烯烃为底物,阴离子手性 Co()配合物为催化剂、溴鎓离子诱导发生不对称溴代氨基环化反应获得手性氮杂环化合物的方法,得到最高为 99 1的对映体比例。然而,上述方法或多或少都存在一些缺点,如使用重金属催化、催化剂不可再生、反应条件苛刻等。因此,开发可循环再生的催化剂和条件温和的反应条件是非常有必要的。本文用 SalenMn()为催化剂以非手性物质为起始化合物获得产率和 ee最高分别为 88%和 85%的手性氮杂环产物,并探究其底物适用性。1实验部分1.1仪器和试剂LabAlliance 型高效液相色谱仪;TENSOR
7、 型红外光谱仪;CHIRALPAK IB N-5 型手性色谱柱;DC-2010 型智能节能恒温槽;WAZZ-2S 型自动旋光仪;X-5 显微熔点测试仪。氢化钠、二苯乙腈、溴丙烯、氢化锂铝购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;3,5-二叔丁基-716http:/www.hxtb.org化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期DOI:10.14159/ki.0441-3776.2023.05.012图式 1含氮杂环结构的药物Scheme 1 Examples of drugs with nitrogen heterocyclic structure2-羟基苯甲醛、乙酸锰购自津市大茂化学试剂厂;
8、其他试剂均由天津大茂化学试剂有限公司提供。戊烯胺类底物根据文献14 方法合成,SalenMn()根据文献1方法制得。1.2实验方法NaBrO 溶液的制备:开启恒温反应器,待温度为-5 时,依 次 称 取 2.5gNaOH、0.3gBr2于100mL 的单口夹套瓶中,加 NaH2PO4调 pH=11。称取 0.25mmol 的底物、0.025mmol SalenMn()催化剂、10mL 氯苯和 0.375mmol 四丁基溴化铵置于单口夹套瓶中,升温至 10 搅拌反应 6h后,经二氯甲烷萃取、无水氯化钙干燥、过滤、旋蒸后柱层析纯化(V(石油醚)V(乙酸乙酯)=20 1)得到不对称溴胺化产物 2a
9、2l,反应式如图 2所示。图式 2SalenMn()催化的不对称溴胺化反应Scheme 2SalenMn()Catalyzed Asymmetric Bromamination1.3化合物表征(S)-2-(溴甲基)-4,4-二苯基-1-甲苯基吡咯烷(2a):白色固体,收率 88%。熔点 190194 。20D=+25.2(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长220nm),出 峰 时 间 为8.2min和10.4min。1H NMR(400MHz,C
10、DCl3):7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.32 6.84(m,12H),4.34(d,J=10.2Hz,1H),3.86(d,J=5.3Hz,1H),3.72(dd,J=9.8、3.4Hz,1H),3.63(d,J=10.2Hz,1H),2.86(t,J=9.9Hz,1H),2.68(t,J=6.9Hz,2H),2.33(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.5,143.7,133.9,129.8,128.7,128.7,127.4,126.8,126.6,126.5,126.3,60.1,58.8,52.3,42.0,35.8,21.5;IR(KBr,c
11、m-1):2864,1595,1481,1448,1357,1300,1170,1089,1023,860,827,775,747,703,665,647,604,584,544,524,503,460,434,410;HRMS(ESI)m/z:C24H24BrNO2S M+H+,计算值 469.0711,实测值 469.0713。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-4,4-二 苯 基 吡 咯 烷(2b):白 色 固 体,收 率73%。熔点 57 59 。20D=+106(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5
12、 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波长 220nm),出峰时 间 为 6.7min 和 8.6min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=4.3Hz,4H),7.21 7.07(m,6H),4.42(d,J=10.2Hz,1H),3.84 3.68(m,2H),2.92(s,1H),2.76(dd,J=10.8、6.4Hz,2H),1.32(s,9H);13C NMR(101MHz,CDCl3):155.41,143.50,132.87,127.64
13、(d,J=10.2Hz),126.28,125.80,125.40,125.29,125.11,58.88,57.71,51.16,41.08,34.76,34.10,30.036,20;IR(KBr,cm-1):2360,2341,1698,1653,1558,1541,1507,1457,1261,1088,801,668,468,419;HRMS(ESI)m/z:C27H30BrNO2S M+H+,计 算 值51.1181,实测值 511.1183。(S)-2-(溴甲基)-4,4-二苯 基-1-(苯基 磺酰基)吡咯烷(2c):白色固体,收率 89%。熔点 159161 。20D=+22.
14、4(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱 测得(测试 条 件 为:正 己 烷/异 丙 醇=80 20,流 速1.0mL/min,检 测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为9.0min 和 11.3min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80 7.66(m,2H),7.57 7.49(m,1H),7.42(dd,J=8.4、7.1Hz,2H),7.31 7.22(m,5H),7.22 7.05(m,6H),4.39(d,J=10.2Hz,1H),4.02 3.87(m,1H),3.84 3.71(m,2H),2
15、.95(t,J=9.9Hz,1H),2.85 2.66(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.5,143.3,136.0,131.9,128.13,127.7,127.7,126.3,125.8,125.7,816化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期http:/www.hxtb.org125.5,125.3,76.3,76.0,75.7,59.0,57.8,51.3,41.1,34.7;IR(KBr,cm-1):2874,2361,1484,1445,1348,1090,1025,866,753,697,663,610,575,451;HRMS(ESI)m/
16、z:C23H22BrNO2S M+H+,计算值 455.0555,实测值 455.0556。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2d):无色油状液体,收率 83%。20D=+34.4(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为 9.7min 和13.4min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.61 7.51(m,1H),7.35 6.99(m,6H),4.34(d,J=1
17、0.5Hz,1H),3.93(dddd,J=9.5、7.4、6.4、3.1Hz,1H),3.87(dd,J=10.5、1.2Hz,1H),3.81(dd,J=9.9、3.2Hz,1H),3.13(t,J=9.7Hz,1H),2.91(d,J=1.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.6,142.8,138.3,134.6,128.3,127.7,127.5,125.8,125.6,125.4,125.3,59.0,58.3,51.4,41.2,35.0;IR(KBr,cm-1):3742,3648,2362,233
18、1,1356,1171,1088,1020,749,698,627,559,512,483,443;HRMS(ESI)m/z:C23H21BrClNO2SM+H+,计算值 489.0165,实测值 489.0166。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-溴苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2e):白色固体,收率 88%。熔点 125128 。20D=+24(c=1,CH2Cl2)。ee值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速1.0mL/min,检 测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为10.9min 和 1
19、6.8min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.58 7.43(m,4H),7.34 7.01(m,11H),4.36(d,J=10.5Hz,1H),3.99 3.92(m,1H),3.89(dd,J=10.5、1.3Hz,1H),3.86 3.81(m,1H),3.15(t,J=9.7Hz,1H),2.94(dd,J=7.6、1.3Hz,1H),2.63(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.6,143.8,136.1,132.4,128.8,128.6,126.9,126.7,126.4,126.3,60.1,59.4,52
20、.5,42.3,36.0;IR(KBr,cm-1):2361,2341,1574,1473,1392,1347,1166,1090,1068,1029,1010,827,759,735,701,668,609,577,556,507,485,467,446,421;HRMS(ESI)m/z:C23H21Br2NO2SM+H+,计算值 532.9660,实测值 532.9662。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-氟苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2f):无色油状液体,收率 75%。20D=+22.5(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB
21、N-5 柱测得,(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长220nm)出 峰 时 间 为10.2min和14.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.76 7.62(m,2H),7.38 7.00(m,12H),4.42 4.29(m,1H),3.95(tdd,J=7.6、5.9、3.2Hz,1H),3.87 3.78(m,2H),3.09(t,J=9.7Hz,1H),2.89(d,J=1.2Hz,2H),2.70(d,J=5.9Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.6,144.04,120.0,129.9,12
22、8.8,128.8,126.9,126.6,126.5,126.3,116.5,116.3,60.1,59.2,52.4,42.2,35.9;IR(KBr,cm-1):2362,1594,1495,1342,1293,1237,1163,1093,1047,839,777,751,706,666,586,542,507,423;HRMS(ESI)m/z:C23H21BrFNO2SM+H+,计算值 473.0460,实测值 473.0462。(S)-2-(溴甲基)-1-(3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2g):无色油状液体,收率 85%。20D=+11.68(c=1,CH2Cl2)。
23、ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为 9.5min 和13.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.66(t,J=1.9Hz,1H),7.57(dt,J=7.8、1.4Hz,1H),7.50 7.43(m,1H),7.38 7.05(m,13H),4.34(d,J=10.5Hz,1H),4.01(dd,J=7.9、1.7Hz,1H),3.94(dd,J=10.5、1.3Hz,1H),3.82(dd,J=9.9、3.2Hz,
24、1H),3.16(t,J=9.6Hz,1H),2.95(ddd,J=13.3、7.5、1.3Hz,1H),2.68(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.5,142.7,138.1,134.3,132.0,129.3,127.7,127.7,126.2,125.9,125.9,125.4,125.2,124.3,59.0,58.2,51.5,41.3,35.0;IR(KBr,cm-1):2923,2360,1541,1457,1349,1165,1081,1030,759,749,701,689,608,576,423;HRMS(ESI)m
25、/z:C23H21BrClNO2S M+H+,计算值 489.0165,实测值 489.0166。(S)-2-(溴甲基)-1-(萘-2-基磺酰基)-4,4-二苯基吡 咯 烷(2h):无 色 油 状 液 体,收 率 80%。20D=+18(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波916http:/www.hxtb.org化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期长 220nm),出峰时间为 11.1min 和 14.9min。1H NMR(400MHz,
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