SalenMn(Ⅲ)催化非活化烯烃的不对称溴胺化反应_李海萌.pdf

SalenMn()催化非活化烯烃的不对称溴胺化反应李海萌 董 琦 尚会建(河北科技大学化学与制药工程学院石家庄050018)联系人,尚会建男,教授,主要从事工业催化研究。E-mail:shanghuijian 河北省自然科学基金重点项目(B2020208095)资助2022-10-24 收稿,2022-11-26 接受摘要考察催化剂、溶剂、溴化试剂、温度和时间对 SalenMn()催化的非活性烯烃溴胺化反应的反应产率和对映体过量(ee)值的影响。研究表明,当 1 为催化剂、氯代苯为溶剂和次溴酸钠为溴化试剂在 10 下反应 6h,反应产率最高为 88%,ee(对映体过量值)最高为 97%。此方法为构建手性氮杂环化合物提供了新选择。关键词氮杂环化合物溴胺化反应亲核取代对映选择性SalenMn()Catalyzed Asymmetric Bromamination of Unactivated OlefinsLi Haimeng,Dong Qi,Shang Huijian(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang,050018)AbstractThe bromoamination of unactive olefin catalyzed by SalenMn()chiral ligand was studied.The effects of catalyst,solvent,bromine source,temperature and time on the reaction yield and enantioselectivity were investigated.It was found that when Cat.1 is used as catalyst,chlorobenzene as solvent and sodium hypobromate as brominating agent,the reaction is conducted at 10 for 6 h,the yield of the product is up to 88%,and the enantiomeric excess(ee)value is 97%.This method provides a new choice for the construction of chiral nitrogen heterocyclic compounds.Keywords Nitrogen heterocyclic compounds,Bromamination reaction,Nucleophilic substitution,Enantioselectivity含氮杂环化合物是很多药物合成的重要结构单元1,例 如 具 有 抗 抑 郁 焦 躁 疗 效 的 齐 拉 西酮2、具有抗肿瘤作用的舒尼替尼3、治疗偏头痛的依来曲普坦4、治疗记忆与智能障碍的奥拉西坦5、抗炎抗肿瘤的沙利度胺6和抗精神病药物舒必利7等都含有氮杂环结构(图式 1)。制备氮杂环化合物的方法多数是以 PhI(OAc)28和金属 Fe9、Ag10、Pd11为催化剂生成外消旋化合物,对于氨基烯烃类构建不对称氮杂环化合物的方法 的 报 道 只 有 寥 寥 几 篇。2012 年,Bovino等12首次报道金属 Cu 催化的不对称氨基烯烃卤胺化反应,得到 ee 值高达 93%的卤胺化产物。2021 年,Jiang 等13报道了以末端烯烃为底物,阴离子手性 Co()配合物为催化剂、溴鎓离子诱导发生不对称溴代氨基环化反应获得手性氮杂环化合物的方法,得到最高为 99 1的对映体比例。然而,上述方法或多或少都存在一些缺点,如使用重金属催化、催化剂不可再生、反应条件苛刻等。因此,开发可循环再生的催化剂和条件温和的反应条件是非常有必要的。本文用 SalenMn()为催化剂以非手性物质为起始化合物获得产率和 ee最高分别为 88%和 85%的手性氮杂环产物,并探究其底物适用性。1实验部分1.1仪器和试剂LabAlliance 型高效液相色谱仪;TENSOR 型红外光谱仪;CHIRALPAK IB N-5 型手性色谱柱;DC-2010 型智能节能恒温槽;WAZZ-2S 型自动旋光仪;X-5 显微熔点测试仪。氢化钠、二苯乙腈、溴丙烯、氢化锂铝购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;3,5-二叔丁基-716http:/www.hxtb.org化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期DOI:10.14159/ki.0441-3776.2023.05.012图式 1含氮杂环结构的药物Scheme 1 Examples of drugs with nitrogen heterocyclic structure2-羟基苯甲醛、乙酸锰购自津市大茂化学试剂厂;其他试剂均由天津大茂化学试剂有限公司提供。戊烯胺类底物根据文献14 方法合成,SalenMn()根据文献1方法制得。1.2实验方法NaBrO 溶液的制备:开启恒温反应器,待温度为-5 时,依 次 称 取 2.5gNaOH、0.3gBr2于100mL 的单口夹套瓶中,加 NaH2PO4调 pH=11。称取 0.25mmol 的底物、0.025mmol SalenMn()催化剂、10mL 氯苯和 0.375mmol 四丁基溴化铵置于单口夹套瓶中,升温至 10 搅拌反应 6h后,经二氯甲烷萃取、无水氯化钙干燥、过滤、旋蒸后柱层析纯化(V(石油醚)V(乙酸乙酯)=20 1)得到不对称溴胺化产物 2a 2l,反应式如图 2所示。图式 2SalenMn()催化的不对称溴胺化反应Scheme 2SalenMn()Catalyzed Asymmetric Bromamination1.3化合物表征(S)-2-(溴甲基)-4,4-二苯基-1-甲苯基吡咯烷(2a):白色固体,收率 88%。熔点 190194 。20D=+25.2(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长220nm),出 峰 时 间 为8.2min和10.4min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.32 6.84(m,12H),4.34(d,J=10.2Hz,1H),3.86(d,J=5.3Hz,1H),3.72(dd,J=9.8、3.4Hz,1H),3.63(d,J=10.2Hz,1H),2.86(t,J=9.9Hz,1H),2.68(t,J=6.9Hz,2H),2.33(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.5,143.7,133.9,129.8,128.7,128.7,127.4,126.8,126.6,126.5,126.3,60.1,58.8,52.3,42.0,35.8,21.5;IR(KBr,cm-1):2864,1595,1481,1448,1357,1300,1170,1089,1023,860,827,775,747,703,665,647,604,584,544,524,503,460,434,410;HRMS(ESI)m/z:C24H24BrNO2S M+H+,计算值 469.0711,实测值 469.0713。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-4,4-二 苯 基 吡 咯 烷(2b):白 色 固 体,收 率73%。熔点 57 59 。20D=+106(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波长 220nm),出峰时 间 为 6.7min 和 8.6min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=4.3Hz,4H),7.21 7.07(m,6H),4.42(d,J=10.2Hz,1H),3.84 3.68(m,2H),2.92(s,1H),2.76(dd,J=10.8、6.4Hz,2H),1.32(s,9H);13C NMR(101MHz,CDCl3):155.41,143.50,132.87,127.64(d,J=10.2Hz),126.28,125.80,125.40,125.29,125.11,58.88,57.71,51.16,41.08,34.76,34.10,30.036,20;IR(KBr,cm-1):2360,2341,1698,1653,1558,1541,1507,1457,1261,1088,801,668,468,419;HRMS(ESI)m/z:C27H30BrNO2S M+H+,计 算 值51.1181,实测值 511.1183。(S)-2-(溴甲基)-4,4-二苯 基-1-(苯基 磺酰基)吡咯烷(2c):白色固体,收率 89%。熔点 159161 。20D=+22.4(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱 测得(测试 条 件 为:正 己 烷/异 丙 醇=80 20,流 速1.0mL/min,检 测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为9.0min 和 11.3min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80 7.66(m,2H),7.57 7.49(m,1H),7.42(dd,J=8.4、7.1Hz,2H),7.31 7.22(m,5H),7.22 7.05(m,6H),4.39(d,J=10.2Hz,1H),4.02 3.87(m,1H),3.84 3.71(m,2H),2.95(t,J=9.9Hz,1H),2.85 2.66(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.5,143.3,136.0,131.9,128.13,127.7,127.7,126.3,125.8,125.7,816化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期http:/www.hxtb.org125.5,125.3,76.3,76.0,75.7,59.0,57.8,51.3,41.1,34.7;IR(KBr,cm-1):2874,2361,1484,1445,1348,1090,1025,866,753,697,663,610,575,451;HRMS(ESI)m/z:C23H22BrNO2S M+H+,计算值 455.0555,实测值 455.0556。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2d):无色油状液体,收率 83%。20D=+34.4(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为 9.7min 和13.4min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.61 7.51(m,1H),7.35 6.99(m,6H),4.34(d,J=10.5Hz,1H),3.93(dddd,J=9.5、7.4、6.4、3.1Hz,1H),3.87(dd,J=10.5、1.2Hz,1H),3.81(dd,J=9.9、3.2Hz,1H),3.13(t,J=9.7Hz,1H),2.91(d,J=1.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.6,142.8,138.3,134.6,128.3,127.7,127.5,125.8,125.6,125.4,125.3,59.0,58.3,51.4,41.2,35.0;IR(KBr,cm-1):3742,3648,2362,2331,1356,1171,1088,1020,749,698,627,559,512,483,443;HRMS(ESI)m/z:C23H21BrClNO2SM+H+,计算值 489.0165,实测值 489.0166。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-溴苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2e):白色固体,收率 88%。熔点 125128 。20D=+24(c=1,CH2Cl2)。ee值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速1.0mL/min,检 测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为10.9min 和 16.8min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.58 7.43(m,4H),7.34 7.01(m,11H),4.36(d,J=10.5Hz,1H),3.99 3.92(m,1H),3.89(dd,J=10.5、1.3Hz,1H),3.86 3.81(m,1H),3.15(t,J=9.7Hz,1H),2.94(dd,J=7.6、1.3Hz,1H),2.63(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.6,143.8,136.1,132.4,128.8,128.6,126.9,126.7,126.4,126.3,60.1,59.4,52.5,42.3,36.0;IR(KBr,cm-1):2361,2341,1574,1473,1392,1347,1166,1090,1068,1029,1010,827,759,735,701,668,609,577,556,507,485,467,446,421;HRMS(ESI)m/z:C23H21Br2NO2SM+H+,计算值 532.9660,实测值 532.9662。(S)-2-(溴甲基)-1-(4-氟苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2f):无色油状液体,收率 75%。20D=+22.5(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得,(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长220nm)出 峰 时 间 为10.2min和14.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.76 7.62(m,2H),7.38 7.00(m,12H),4.42 4.29(m,1H),3.95(tdd,J=7.6、5.9、3.2Hz,1H),3.87 3.78(m,2H),3.09(t,J=9.7Hz,1H),2.89(d,J=1.2Hz,2H),2.70(d,J=5.9Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.6,144.04,120.0,129.9,128.8,128.8,126.9,126.6,126.5,126.3,116.5,116.3,60.1,59.2,52.4,42.2,35.9;IR(KBr,cm-1):2362,1594,1495,1342,1293,1237,1163,1093,1047,839,777,751,706,666,586,542,507,423;HRMS(ESI)m/z:C23H21BrFNO2SM+H+,计算值 473.0460,实测值 473.0462。(S)-2-(溴甲基)-1-(3-氯苯基)磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2g):无色油状液体,收率 85%。20D=+11.68(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测 波 长 220nm),出 峰 时 间 为 9.5min 和13.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.66(t,J=1.9Hz,1H),7.57(dt,J=7.8、1.4Hz,1H),7.50 7.43(m,1H),7.38 7.05(m,13H),4.34(d,J=10.5Hz,1H),4.01(dd,J=7.9、1.7Hz,1H),3.94(dd,J=10.5、1.3Hz,1H),3.82(dd,J=9.9、3.2Hz,1H),3.16(t,J=9.6Hz,1H),2.95(ddd,J=13.3、7.5、1.3Hz,1H),2.68(dd,J=13.3、6.4Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):143.5,142.7,138.1,134.3,132.0,129.3,127.7,127.7,126.2,125.9,125.9,125.4,125.2,124.3,59.0,58.2,51.5,41.3,35.0;IR(KBr,cm-1):2923,2360,1541,1457,1349,1165,1081,1030,759,749,701,689,608,576,423;HRMS(ESI)m/z:C23H21BrClNO2S M+H+,计算值 489.0165,实测值 489.0166。(S)-2-(溴甲基)-1-(萘-2-基磺酰基)-4,4-二苯基吡 咯 烷(2h):无 色 油 状 液 体,收 率 80%。20D=+18(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波916http:/www.hxtb.org化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期长 220nm),出峰时间为 11.1min 和 14.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(d,J=1.7Hz,1H),8.00 7.75(m,3H),7.72 7.54(m,3H),7.27 7.14(m,6H),7.05 6.83(m,5H),4.43(d,J=10.3Hz,1H),4.18 3.96(m,1H),3.97 3.83(m,2H),3.07(t,J=9.8Hz,1H),2.85(dd,J=13.2、7.7Hz,1H),2.68(dd,J=13.2、5.7Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.7,143.9,135.0,134.1,132.1,129.4,129.4,128.9,128.7,128.7,128.5,127.9,127.5,126.8,126.5,126.5,126.2,122.6,60.1,59.1,52.4,42.2,36.0;IR(KBr,cm-1):2361,2334,1740,1499,1340,1161,1078,1027,819,753,697,664,548,464;HRMS(ESI)m/z:C27H24BrNO2S M+H+,计 算 值505.0711,实测值 505.0712。(S)2-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)-4,4-二苯基吡咯烷(2i):白色固体,收率 60%。熔点 145 147 。20D=+85(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波长 220nm),出 峰 时 间 为 8.0min 和15.7min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44(dd,J=8.3、1.3Hz,2H),7.377.31(m,4H),7.26(q,J=3.4Hz,4H),4.33(dd,J=10.9、1.9Hz,1H),4.19(d,J=11.0Hz,1H),4.07(dd,J=8.1、2.9Hz,1H),3.79(dd,J=10.1、2.9Hz,1H),3.46(dd,J=10.1、8.2Hz,1H),3.26(ddd,J=13.4、6.9、1.9Hz,1H),2.69 2.57(m,1H),2.40(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144,128,128,126,126,125,52,42,36;HRMS(ESI)m/z:C18H20BrNO2S M+H+,计算 值 393.0398,实 测值 393.0399。(S)-2-(溴甲基)-1-甲苯磺酰吡咯烷(2j):无色油状液体,收率 80%。20D=+38.4(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波长 220nm),出峰时间为 7.2min 和 7.9min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.40 7.25(m,3H),3.90 3.72(m,2H),3.37(d,J=9.7Hz,1H),3.21 3.07(m,1H),1.99 1.46(m,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144,134,130,128,61,50,36,30,24,22;IR(KBr,cm-1):2964,2924,2861,2361,2334,1741,1596,1497,1459,1340,1260,1200,1095,1027,983,925,872,810,753,666,584,548,463;HRMS(ESI)m/z:C12H16BrNO2S M+H+,计算 值 317.0085,实 测值 317.0087。(2S)-2-(溴甲基)-4-(对甲苯基)-1-甲苯基吡咯烷(2k):无色油状液体,收率 86%。20D=-10.2(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙醇=80 20,流速 1.0mL/min,检测波长220nm),出峰时间为 7.6min 和 8.8min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.81(d,J=8.1Hz,4H),7.38(d,J=8.0Hz,4H),7.11(d,J=7.9Hz,4H),7.01(d,J=7.9Hz,4H),4.08 3.96(m,2H),3.88(ddt,J=11.7、7.2、2.2Hz,4H),3.63(dd,J=9.9、8.2Hz,2H),3.39(s,1H),2.63(ddd,J=11.4、6.8、4.6Hz,2H),2.47(s,4H),2.32(s,3H),2.00(d,J=8.9Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.03,136.89,135.75,134.86,130.03,129.38,127.51,126.88,60.55,55.76,42.74,39.16,37.64,21.65,21.05;IR(KBr,cm-1):2364,1595,1519,1452,1342,1305,1222,1160,1107,1086,1010,900,814,754,660,604,582,547,529,500,462,438,423;HRMS(ESI)m/z:C27H24BrNO2SM+H+,计算值 408.0627,实测值 408.0629。(2S)-2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1-甲苯基吡咯烷(2l):无色油状液体,收率 79%。20D=-22.5(c=1,CH2Cl2)。ee 值通过 HPLC 用 Daicel CHIRALPAK IB N-5 柱测得(测试条件为:正己烷/异丙 醇=80 20,流 速 1.0mL/min,检 测 波 长220nm),出峰时间为 9.8min 和 13.0min。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,3H),7.29(s,1H),7.15 7.02(m,2H),3.99(d,J=3.0Hz,1H),3.91 3.83(m,2H),3.693.56(m,1H),3.39(t,J=11.4Hz,1H),2.782.58(m,1H),2.46(s,4H),2.091.91(m,1H),0.970.76(m,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3):144.03,136.89,135.75,134.86,130.03,129.38,127.51,126.88,60.55,55.76,42.74,39.16,37.64,21.65,21.05;IR(KBr,cm-1):1596,1494,1402,1339,1287,1257,1234,1218,1153,1091,1060,1038,1013,951,893,745,717,668,664,638,585,550,516,504,495,483,474,464,449,440,428,416,405;HRMS(ESI)m/z:C27H24BrNO2SM+H+,计算值428.0081,实测值 428.0083。026化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期http:/www.hxtb.org2结果与讨论2.1反应条件的优化以 N-对甲苯磺酰基-2,2-二苯基-4-戊烯-1-胺为模板底物,对反应条 件进行探究。由 表 1得出,四种催化剂均可以催化反应顺利进行(表1,试验 1 4),得到 55%88%的产率和 46%85%的 ee。其中催化剂 1 表现出最好的催化性能(表 1,试验 1)。不同的溴化试剂表现不同的反应结果(表 1,试验 5 7),溴化试剂筛选中以NaBrO 最佳(表 1,试验 7)。溶剂对对映选择性有明显的影响(表 1,试验 7 13),结果显示,氯苯是最合适的溶剂(表 1,试验 7);二氯甲烷为溶剂时,产率和 ee 均大幅度降低至 45%和 32%(试验 8);在四氢呋喃和乙酸乙酯为溶剂时(表1,试验 9 10),产率变低,2a 的 ee 不甚理想;甲醇和乙醇为溶剂时虽可以得到中等产率(试验11 12),但是 ee 没有明显提高。温度对反应产率和对映选择性有显著的影响,随着温度的降低,产物的产率和 ee 均有不同程度的降低(表1,试验 13 15),当反应温度升至 20 时(表 1,试验 17),ee 出现下降趋势。考察时间对反应的影响,反应时间由 6h 延长至 8h 和 10h 后,反应的 ee 和产率没有明显增长;反应时间减少至 2h和 4h 时,反应产率出现不同程度的增长,ee 变化不大(表 1,试验 18 21)。综上所述,筛选出的优化反应条件为,1 为催化剂,NaBrO 为溴化试剂,PhCl 为溶剂,10 下反应 6h。表 1SalenMn()催化的戊烯胺不对称溴胺化反应条件筛选aTab.1Screening of SalenMn()Catalyzed Asymmetric Bromamination of Pentenaminea序号催化剂溴源溶剂反应温度/反应时间/h产率/%bee/%c11NaBrOPhCl106888522NaBrOPhCl106857333NaBrOPhCl106574644NaBrOPhCl106685551CuBr2PhCl106NRNR61NBSPhCl106NDND71NaBrOPhCl106888581NaBrODCM106453291NaBrOTHF1063015101NaBrOEtOAc1063221111NaBrOMeOH1066325121NaBrOEtOH1066627131NaBrOPhCl-2067362141NaBrOPhCl-1066578151NaBrOPhCl067974161NaBrOPhCl1068880171NaBrOPhCl2069063181NaBrOPhCl10108580191NaBrOPhCl1088979201NaBrOPhCl1046980211NaBrOPhCl1023880a反应条件:0.025mmol 1a 为模板底物,pH=11 的溴化试剂、0.05mmol 催化剂 SalenMn()、0.375mmol Bu4NBr,在 10mL 溶剂中反应;b分离产率;cee 值根据 2a 测定,所用的高效液相色谱柱为 CHIRALPAK IB N-5 柱,流动相为 V(正己烷)V(异丙醇)=80 20,流速为1mL/min,紫外检测器的波长为 220nm,保留时间为 8.2min 和 10.4min。126http:/www.hxtb.org化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期2.2底物的拓展探究溴胺化反应的底物适用性。选取 10 种不同结构的戊烯胺化合物 2a 2l 在优化条件下反应,结果如表 2 所示。考察苯环上带有不同电性取代基的底物,发现苯环上取代基电性对反应效果影响不大,无论苯环上是吸电子基、给电子基或无取代基均可以得到较高或者中等的产率和 ee 值。当苯环上的对位取代基为给电子基甲基和叔丁基时(表 2,试验 1 2),溴胺化产物 2a 产率为 70%88%,ee 值为 85%93%,当苯环上不带取代基时(表 2,试验 3),得到产率89%和 81%的溴胺化产物 2c。当苯环对位取代基为卤素吸电子基 F、Cl、Br 时(表 2,试验 4 6),溴胺化产物 2d 2f 的产率保持在较高的水平,ee 值普遍下降,推测可能是吸电子基活性较高,从而影响氨基的电性,SalenMn()配体没有足够的时间反应,导致溴胺化反应的对映选择性降低。当苯环取代基 Cl 位于间位时(表 2,试验 7),得到 85%的产率和 ee 值 79%的溴胺化产物 2g。当 N 所连取代基换为萘磺酰基时(表2,试验 8),得到产率 80%和 ee 值 49%的溴胺化产物 2h。可能是两个苯环的共轭结构阻 碍了SalenMn()的有效反应,导致溴胺化反应的对映选择性降低。当 N 所连取代基换为苯甲酰基时(表 2,试验 9),得到产率 60%和 ee 值 92%的溴胺化产物 2i。底物 4-位空间位阻对 ee 值影响显著。将底物 主 链 上 的 二 苯 基 换 为 两 个 H 后(表 2,试验 10),反应产率由 88%降低至 80%,ee 值由 80%降低至 15%。烯烃主链 4-位所连取代基为对甲苯基和对氯苯基时(表 2,试验 11 12),溴 胺 化 产 物 产 率 为 79%86%。ee 值 为63%97%。表 2SalenMn()催化的不同取代基戊烯胺不对称溴胺化反应aTab.2SalenMn()catalyzed asymmetric bromamination of different substituted penteneaminesa序号产物ZR产率/%bee/%c12aCPh24-MeC6H4888522bCPh24-tBuC6H4709332cCPh2C6H5809142dCPh24-ClC6H4837052eCPh24-BrC6H4885562fCPh24-FC6H4757472gCPh23-ClC6H4857982hCPh2C10H7804992iCPh2CH36092102jCH24-MeC6H48015112k4-MeC6H4-CH4-MeC6H48663122l4-ClC6H4-CH4-MeC6H47997a反应条件:10mL PhCl 为溶剂,0.025mmol 1a 1l、pH=11 的 NaBrO、0.05mmol 催化剂 1、0.375mmol Bu4NBr 于 10 下反应 6h;b分离产率;cee 值测定所用高效液相色谱柱为 CHIRALPAK IB N-5 柱,流动相为 V(正己烷)V(异丙醇)=80 20,流速为 1mL/min,紫外检测器的波长为 220nm。2.3反应机理为验证反应的发生机制和 SalenMn()用于手性催化的作用,进行了三次验证实验。优化的溴胺化反应条件下,不引入 Mn 原子和 NaBrO,试验结束后无 2a 的生成;不引入 Mn 原子,试验结束后发现有 2a 的生成,证明反应进行受 NaBrO影响,与 Mn 无关。将 SalenMn()替换为 Salen或 Salen/Mn(OAc)2,发现均有产物 2a 的产生,但产物均没有对映选择性,所以产物对映选择性是通过 SalenMn()产生的。结合验证实验和文献8,推测反应机理(以化合物 1a 为例)如图式 3 所示。1a 和 NaBrO 进行反应生成溴胺衍生物(中间体 A)进入有机相,中间体 A 与 1 结合生成中间体 B,中间体 B 可能226化学通报2023 年 第 86 卷 第 5 期http:/www.hxtb.org图式 3SalenMn()催化的溴胺化反应机理Scheme 3Mechanism of Bromamination Reaction Catalyzed by SalenMn()是以锰氮双键的形式存在,也可能是氮自由基和锰自由基的形式存在,中间体 B 与烯烃加成得到中间体 C,中间体 C 释放催化剂 1 并得到氮杂环丙烷正离子中间体 D,催化剂 1 进入水相,有机相的溴负离子亲核进 攻中间体 D 得到目标 化合物 2a。3结论通过 SalenMn()催化剂建立一种氨基烯烃不对称环化反应新方法,该方法以良好的产率和对映选择性获得邻位为溴甲基的不对称含氮五元杂环化合物,并将其应用于 10 种不同溴胺化产物的反应,收率最高可达 88%,ee 值最高可达 97%。该方法对于烯烃 4-位上空间位阻小的化合物所获得的产物对映选择性较差,普适性需进一步提高。SalenMn()催化其他反应获得手性产物的反应仍在进一步研究中。参考文献 1 Fu Y,Zerull E E,Schomaker J M,et al.J.Am.Chem.Soc.,2022,144(6):27352746.2 Deng M,Ahmad K,Han Q,et al.Biochem.Pharmacol.,2021,192:114727.3 Harshitha G R.Insilico Analysis of Potent Drug Target to RAMP-1 in Migraine/International Conference on Next Generation Bioinformatics-ICNGB 13,February 25-27,2013.4 杨力阳.中国医药指南,2019,17(21):3739.5 Zhou X,Ren L,Yu Z,et al.Toxicol.Appl.Pharmacol.,2018,345:6674.6 Potkin S G,Keck P E,Segal S,et al.J.Psychopharmacol.,2005,25(4):301310.7 Rave T E,Guerrero M A,Christian D J,et al.J.Med.Case Rep.,2021,12(2):4548.8 Liu G Q,Li Y M.J.Org.Chem.,2014,79(21):1009410109.9 Liu J B,Ren M,Lai X,et al.Chem.Comm.,2021,57(35):42594262.10Zhang X.J.Organomet.Chem.,2017,832:18.11朱海涛,刘国生.化学学报,2012,70(23):24042407.12Bovino M T,Chemler S R.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,51(16):39233927.13Jiang H J,Liu K,Gong L Z,et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56(39):120931209