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基于“先后天之本”调控脂质代谢论治2型糖尿病机制_毛清雯.pdf
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1、39第 2 5 卷 第 1 期 2023 年 1 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.1 Jan.,2023基于“先后天之本”调控脂质代谢论治2型糖尿病机制毛清雯,杨宇峰,石岩(辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847)基金项目:国家重点项目基础研究发展计划(973计划)项目(2013CB532004);辽宁省科技厅辽宁省糖尿病中医病证结合重点实验室项目 (2019JH6/10100009);辽宁省教育厅校际合作项目(2100221206)作者简介:毛清雯(1997-),女,辽宁沈阳人,硕士在读,研究
2、方向:中医内科学。通讯作者:石岩(1963-),男,辽宁沈阳人,教授,博士研究生导师,博士,研究方向:糖尿病及代谢综合征中西医结合基础与临床研究。杨宇峰(1979-),男,辽宁凌源人,教授,硕士研究生导师,博士,研究方向:糖尿病及代谢综合征中西医结合基础与临床研究。摘要:在中医学中,肾为“先天之本”,脾为“后天之本”,脾肾二脏在2型糖尿病的发生、发展中起到重要作用。脾肾两虚是2型糖尿病的主要病机。益气健脾、滋阴补肾为防治2型糖尿病的主要治法。中医认为脾肾二脏“脾主运化”与“肾藏精主水”功能影响膏脂的生成与输布过程与脂质代谢过程相一致,是人体获得能量和维持正常代谢的基础。脂质代谢是机体复杂的生化
3、反应过程,包括食物脂质的消化吸收、脂肪储存与动员、磷脂的合成分解、胆固醇的合成转化以及血浆脂蛋白的形成与转运等,对于人体正常生命活动具有重要的意义。脂质代谢紊乱所引起的一系列如高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖等疾病已经成为现今人类主要健康问题,尤其在我国发病率呈逐年上升趋势。2型糖尿病作为以胰岛素抵抗为特征的慢性疾病,多伴有脂质代谢紊乱,且胰岛素抵抗与2型糖尿病脂质代谢紊乱密切相关,检测其患者脂质代谢紊乱的程度可客观反映其整体病情的严重程度。因此该文探讨“先后天之本”对机体脂质代谢的调控,并探索其相关机制,从而有效预防和治疗2型糖尿病。关键词:2型糖尿病;先后天之本;脂质代谢;脂肪酸;脾肾中图分类
4、号:R587.1 文献标志码:A 文章编号:1673-842X (2023)01-0039-05Exploration of the Mechanism of Treating Type 2 Diabetes Mellitus Based on the Regulation of Lipid Metabolism by the Congenital Foundation and the Foundation of Acquired Constitution MAO Qingwen,YANG Yufeng,SHI Yan(Liaoning University of Traditional Ch
5、inese Medicine,Shenyang 110847,Liaoning,China)Abstract:In traditional Chinese medicine,the kidney is the congenital foundation and the spleen is the foundation of acquired constitution.They play an important role in the development of type 2 diabetes mellitus.Spleen and kidney deficiency are the mai
6、n pathogenesis of type 2 diabetes mellitus,which its main therapy are replenishing Qi to invigorate the spleen and enriching Yin and nourishing the kidney.According to traditional Chinese medicine,the function of spleen governing transportation and transformation,kidney storing essence and governing
7、 water affecting the generation and transportation process of grease is consistent with the lipid metabolism process,which is the basis for human body to obtain energy and maintain normal metabolism.Lipid metabolism is a complex biochemical reaction process of the body,including the digestion and ab
8、sorption of food lipids,the storage and mobilization of fat,the synthesis and decomposition of phospholipid,the synthesis and transformation of cholesterol,as well as the formation and transport of plasma lipoproteins,which has important implications to the normal life activities for human body.Nowa
9、days,a series of diseases such as hyperlipidemia,atherosclerosis and obesity caused by lipid metabolism disorders have become the major human health problems,especially in China,the incidence rate is increasing year by year.Type 2 diabetes mellitus is a chronic disease characterized by insulin resis
10、tance with more lipid metabolism disorders.And insulin resistance is closely related to lipid metabolism disorders in type 2 diabetes mellitus.The degree of lipid metabolism disorders in type 2 diabetes mellitus can reflect the severity of the whole disease.This article discusses the regulation of t
11、he congenital foundation and the foundation of acquired constitution on lipid metabolism,also explores the relevant mechanism so as to effectively prevent and treat type 2 diabetes mellitus.Keywords:type 2 diabetes mellitus;the congenital foundation and the foundation of acquired constitution;lipid
12、metabolism;fatty acid;spleen and kidney2021年,全世界约有5.4亿成年人糖尿病患者,患病率为10.5%。我国作为其中患者最多的国家之一,2021年患者数量估计超过1.4亿,到2045年 将 超 过1.74亿1。2型 糖 尿 病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)作为糖尿病中最常见的类型,其机制更加复杂,多伴有脂质代谢紊乱,对于2型糖尿病的有效防治非常具有挑战性2-3。2型糖尿病的中医治疗多以调理脾肾为主。而在中医中认为“脾主运化”与“肾藏精主水”的功能与脂质代谢的过程相一致,基于“先后天之本”的功能理论研究2型糖尿病脂质代谢或
13、为中医药防治2型糖尿病提供新思路和新靶点。1“先后天之本”与2型糖尿病发生的关系1.1“先后天之本”的理论内涵医宗必读 中云:“先天之本在肾,肾应北方之水,水为天一之源。后天之本在脾,脾为中宫之土,土为万物之母”“肾为藏府之本,十二脉之根,呼吸之本,三焦之源,而人资之以为始者也。故日先天之DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2023.01.00940 辽宁中医药大学学报 25 卷本在肾谷入于胃,洒陈于六府而气至,和调于五脏而血生,而人资之以为生者也。故曰后天之本在脾”。因此肾为先天之本,藏精,司人体的生长发育、生殖和脏腑的气化;脾为后天之本,气血生化之源,将饮食水谷转化
14、为水谷精微,以营养全身。景岳全书 也有言:“脾胃为水谷之海,得后天之气也,何也?盖人之始生本乎精血之原,人之既生,由乎水谷之养,非精血无以立形体之基,非水谷无以成形体之壮。精血之司在命门,水谷之司在脾胃,故命门得先天之气,脾胃得后天之气也。是以水谷之海,本赖先天为之主,而精血之海,又必赖后天为之资。”脾运化水谷精微,靠肾阳温煦,而肾之所藏精气,亦有赖于水谷精微的不断化生与补充。因此,脾肾二脏为“先后天之本”,既相互资生,又相互促进,共同参与人体正常的生长发育,在病理上也多相互影响。1.2 脾肾二脏为2型糖尿病病变的关键脏腑2型糖尿病在中医中多被称为“消渴”。也与“脾瘅”“消瘅”关系密切4。黄帝
15、内经素问 云:“此五气之溢也,名曰脾瘅夫五味入口,藏于胃,脾为之行其精气,津液在脾,故令人口甘也。”其与2型糖尿病有相似症状,因病变脏腑在脾,故名“脾瘅”。黄帝内经灵枢 也有云:“脾脆则善病消瘅易伤肾脆则善病消瘅易伤。”说明脾肾二脏“脆弱”则易发“消瘅”。石室秘录 言:“消渴之症虽有上中下之分,其实皆肾水之不足也。”说明肾脏在消渴疾病中的重要性,这与 小品方 中“消渴者,原其发动,此则肾虚所致”所论相一致,消渴,无论是上中下消,其根本为肾虚、肾水不足所致。而 辨证录 曰:“夫消渴之症,皆脾坏而肾败。脾坏则土不胜水,肾败则水难敌火,二者相合而病成;倘脾又不坏,肾又不败,宜无消渴之症矣。”则又强调
16、了消渴疾病的发生是脾肾二脏“败坏”的共同结果。黄帝内经素问 曰:“脾病者,身重,善饥肉痿。”脾胃病变可影响肾及膀胱,后天不能充养先天,故脾病及肾5。这也再次说明了中医的整体观念,在病理上脏腑间的相互影响,为疾病提供全面的治则与治法。1.3 脾肾二脏功能失司是2型糖尿病发生的重要原因黄帝内经素问 云:“治病必求于本。”强调在治疗疾病中应求其根本及源头。而 医宗必读中则明确提及“治病必求于本”中其本有先天、后天之辨。人体作为一个相互联系的有机整体,先天不足,则阴阳失调,后天虚弱,水谷精微不能化生气血津液,则正气不固。因此脾肾二脏对于疾病本源的探求具有重要意义,这与二脏的功能有着密不可分的联系。黄帝
17、内经素问 云:“此人必数食甘美而多肥者也,肥者,令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”长期过食肥甘厚味是发生2型糖尿病的重要因素,饮食不节,过食肥甘厚味以损伤脾胃,脾虚运化无力是其关键,中焦升降失司,水谷精微不能输布濡养周身。因此产生了痰、湿、瘀等病理产物,导致高血糖、高血脂、肥胖和胰岛素抵抗等6。这说明脾脏的功能失司是2型糖尿病发生的重要原因。诸病源候论曰:“此谓大渴饮水,而小便多也。其人先患劳损,大病之后,肾气虚则热,热乘之,则肾燥,肾燥则渴,渴则引水,肾虚则不能制水,故饮水数升,小便亦数升,名曰渴利也。”外台秘要 也有言:“房室过度,肾气虚耗故也,下焦生热,热则肾燥,肾燥则渴。
18、”可见肾气亏虚,燥热之邪灼伤肾阴,不能制水,发为消渴。而禀赋不足、劳欲过度以耗伤肾精,虚火内生,也发为消渴7。这说明肾脏的功能失司同样也是2型糖尿病发生的重要原因。肾阴精亏虚则火旺,脾胃运化失司则积热化燥,共发为消渴。脾肾二脏影响着消渴的发生,消渴的部分表现也与脾肾二脏有关。在消渴辨证中气阴、肾阴亏虚以及疾病后期肾阳虚以致阴阳两虚都是常见证型。多为能食与便溏并见、精神不振、四肢乏力等脾虚表现;尿量频多、浑浊如膏脂、腰膝酸软、头晕耳鸣等肾阴虚表现,后期饮一溲一、耳轮干枯、畏寒肢冷等阴阳两虚的表现。因此从脾肾入手是治疗2型糖尿病的关键所在。2脂质代谢与2型糖尿病发生的关系2.1 脂质代谢紊乱是2型
19、糖尿病发生、发展的重要标志血脂异常在2型糖尿病患者中非常普遍,以机体总胆固醇水平、甘油三酯水平以及低密度脂蛋白等水平的升高与高密度脂蛋白水平的降低为特征。脂质代谢紊乱是2型糖尿病主要并发症之一,它通常是混合性的高脂血症,与胰岛素抵抗有关,同时也是导致糖尿病并发心脑血管问题的一大诱因8。脂质作为生命的物质基础,是机体内产能最多的营养物质。脂质代谢是一系列复杂过程,包括食物脂质的消化吸收、脂肪储存与动员、磷脂的合成分解、胆固醇的合成转化以及血浆脂蛋白的形成与转运等,共同保证人体生理机能的运行。其中较为重要的甘油三酯代谢则包括脂肪动员、脂肪酸的分解代谢以及酮体的生成等过程。正常情况下脂肪动员过程是脂
20、肪在激素敏感性三酰甘油脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)等酶催化调节下水解为游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和甘油。胰高血糖素、胰岛素等作为脂解激素与抗脂解激素分别增强或抑制HSL的活性,共同参与脂肪动员过程。脂肪酸则在体内分解,活化获能后的脂酰辅酶A进入线粒体进行脂肪酸氧化过程,释放大量能量,以三磷酸腺苷(ATP)的形式供机体利用,其过程中的重要调节酶仍受胰岛素的诱导。而酮体生成则为机体保持恒定的血糖浓度发挥重要作用,病理状态下会产生酮症,长期会引起酮症酸中毒等严重表现。研究表明,仅仅葡萄糖本身并不会导致糖尿病并发症,特别是对于2型糖尿病患
21、者。相反,一系列因素,包括肥胖、高血压病、血脂异常、炎症和胰岛素抵抗,它们对脂肪组织脂肪酸代谢产生影响,而脂肪组织脂肪酸代谢是糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变发病和进展的基础9。因此脂质代谢紊乱与2型糖尿病及其并发症的发生、发展有着密不可分的联系。其在机体内物质的相互作用不仅影响脂质代谢,也影响着糖代谢,这也与2型糖尿病的机制相关,其机制可从其脂质代谢途径入手。2.2 脂质代谢调控2型糖尿病的相关机制研究胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿41 25 卷 辽宁中医药大学学报 病脂质代谢紊乱的关键环节,脂质的积累可能与IR的发生有关10-11。胰岛素通过控制非酯化脂
22、肪酸转化为甘油三酯,进而从肝脏分泌,直接调节循环脂肪酸。2型糖尿病会破坏血浆脂肪酸和复杂脂质的组成。IR与多种脂类水平的变化有关,包括三酰基甘油,而含有较低碳数和双键的三酰基甘油、饱和或单不饱和脂肪酸与增加糖尿病风险的因素相关12-13。从脂肪酸代谢来讲,血浆中FFA浓度的增加会导致IR,而IR本身,通过脂肪分解的增加,导致血浆中FFA浓度的进一步增加,这就构成了影响2型糖尿病患者的恶性循环。由于脂质代谢失调,过量的FFA被释放到血液中并被其他器官吸收,如肝脏、胰腺、心脏和骨骼肌,然后脂肪在那里积聚。这就引起了脂肪毒性并影响细胞功能14。FFA通过多种机制如激活c-Jun氨基末端激酶(c-Ju
23、n amino-terminal kinase,JNK)磷 酸 化、核 因 子B(nuclear factor kappa-B,NF-B)等通路诱导胰岛素抵抗,脂肪酸的组合可以影响胰岛素信号转导,并突出了脂质在饮食干预方面的重要作用15。研究表明,胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate,IRS-1)/磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路影响着糖尿病大鼠体内血糖、血脂代谢,其通过IRS-1在体内以磷酸化的形式被激活后诱导PI3K活化,再进一步活化Akt后
24、激活下游蛋白,促进脂肪酸氧化代谢,抑制肝脏脂质的合成。白虎汤调节其信号通路对2型糖尿病大鼠血糖、血脂代谢及血管重构都有积极影响16。同样也有研究表明,长期合成脂质、造成脂质异位堆积可损伤机体胰岛素敏感性。可通过恢复解偶联蛋白3(uncoupling protein 3,UCP3)蛋白表达与活性,从而恢复线粒体腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)活性,促进脂肪酸氧化,抑制脂质合成17。从能量代谢的角度来调控脂质代谢,也为早期干预2型糖尿病提供新的分子机制。而脂质代谢过程中细胞内外的脂肪动员机制则强烈依赖于3个主要过程,这也决定了细胞代谢状态脂质
25、摄取、合成和清除或转化为其他代谢产物。巨噬细胞,最重要的是脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophage,ATM),能够调节自身的脂质代谢,主要是通过两个主要的转录因子家族,固醇调节元件结合蛋白和肝脏X受体,这两个家族紧密控制胆固醇与脂肪酸的合成。摄入过多的膳食脂质,从而协调ATM代谢激活,作为一种降低细胞内外毒性脂质水平的保护性手段,控制2型糖尿病的发展18。对于脂肪细胞因子来说,其分泌的改变也与2型糖尿病的发生有关,具有胰岛素抵抗作用的脂肪细胞因子增多,具有胰岛素增敏作用的脂肪细胞因子减少,进而能够加重胰岛素抵抗。研究表明,2型糖尿病患者腹腔内脏脂肪组织含量的增加能够
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