NEDD4L基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析_牛泽家馨.pdf
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1、第 卷第期 年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)()本刊网址:微信公众号:西安交通大学学报医学版心血管专题研究 基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析牛泽家馨,杜鸣飞,胡桂霖,张玺,王丹,王兰,罗文婧,常鸣珂,邹婷,张晓玉,严瑜,褚超,廖月圆,马琼,王科科,贾昊,陈晨,孙 月,郭统帅,张婕,高卫华,满子悦,高可,牟建军,汪洋,(西安交通大学第一附属医院心内科,陕西西安 ;西安国际医学中心医院心内科,陕西西安 ;西北妇女儿童医院心内科,陕西西安 ;西安市人民医院心内科,陕西西安 ;西安市第一医院心内科,陕西西安 ;西安交通大学全球健康研究院,陕西西安 )摘要:目的神经前体细胞表达发育
2、下调的样蛋白()通过调节上皮钠通道蛋白在血压调节及钠稳态中发挥重要作用,本研究旨在探讨人群 基因多态性与血压钠钾反应性的关系。方法 年在陕西眉县招募的来自 个家系的 名受试者建立“盐敏感性高血压研究队列”,对受试者依次进行基线调查、低盐饮食、高盐饮食、高盐补钾饮食干预,测量不同干预期的受试者血压并采集外周血标本。采用 检测平台对 基因 个多态性位点分型检测并进行相关性分析。结果低盐期受试者的血压低于基线期血压,高盐期受试者血压显著高于低盐期,而补钾后血压较高盐期明显降低。基因的多态性位点 与低盐期收缩压、舒张压和平均动脉压反应性显著相关;而 、与高盐期脉压反应性显著相关;此外,、与高盐补钾期舒
3、张压、平均动脉压及脉压反应性显著相关。结论 基因多态性与血压的钠钾反应性密切相关,提示 基因可能参与血压盐敏感性及钾反应性的发生发展。关键词:;基因多态性;血压;盐敏感性;钾中图分类号:文献标志码:,(,;,;,;,;,;,):()()收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(,);陕西省自然科学基金项目(,);西安交通大学第一附属医院院基金(、)及西安交通大学第一附属医院临床研究项目(、)资助 (,),(,),(,),(,)通信作者:牟建军,教授,:;汪洋,副研究员,:网络出版时间:网络出版地址:期牛泽家馨,杜鸣飞,胡桂霖,等 基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析本刊网址:微
4、信公众号:西安交通大学学报医学版 ,:;高血压是心血管疾病的重要危险因素,可造成心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、慢性肾脏病等严重并发症,是危害全球人类健康的重要公共问题之一。目前研究认为,高血压的发生发展受遗传和环境因素的相互作用。环境因素中钠摄入过多与钾摄入量不足是促进高血压发生的重要环境因素,同时,大量证据显示不同个体的血压对饮食中钠钾摄入的反应性存在显著差异,这表明个体因遗传背景的不同,其血压对于钠敏感性及钾敏感性不尽相同。因此,探索影响血压的钠钾敏感性的遗传变异有助于阐释血压调节机制并为高血压防治提供新思路。神经 前 体 细 胞 表 达 发 育 下 调 的样 蛋 白()是一种 泛素蛋白连接
5、酶,参与底物识别及泛素化。在机体钠稳态及血压调节中发挥重要作用,其功能域与肾小管上皮的钠通道蛋白()亚基的 功能域相互作用可致泛素化进而被内吞降解,从而减少肾脏对钠的重吸收,有效防止水钠潴留,避免血压升高。在人群中的一种特殊高血压类型 综合征,就是一个重要 证 据,该 种 疾 病 是 由 于 突 变 后 无 法 被 泛素化而内吞,导致钠重吸收增多,血压升高,说明 在血压及钠的调节中起重要作用。基因位于人类染色体 ,该基因位点区域是调控原发性高血压、家族性体位性低血压、体位变化导致的收缩压变化等的重要基因定位区。另外,不少研究表明,等位基因携带者比 等位基因携带者的 表达更多 且 钠 重 吸 收
6、 明 显 增 加,并 且 携 带 至 少 个 的等位基因的受试者血压水平更高,上述研究提示 基因与血压水平调节密切相关。然而关于人群中 的基因多态性与血压的钠钾反应性的关系尚未见报道。因此,本研究基于既往在陕西建立的“盐敏感高血压研究队列”,通过对人群进行饮食钠钾干预,探讨 基因多态性与血压钠钾反应性的关系。对象与方法研究对象于 年 月 年 月在陕西宝鸡市眉县多个农村汉族人群中招募来自 个家系的 名受试者,建立了“盐敏感性高血压研究队列”。受试者年龄为 岁、收缩压 在 ()和(或)舒张压在 范围内,具体纳入及排除方法已在本课题组以往相关文献中详细报道 。本研究已通过西安交通大学第一附属医院伦理
7、委员会审批,受试者均知晓研究内容并签署知情同意书。基线调查及饮食干预对入组的 名除先证者父母外的受试者进行慢性盐负荷及补钾干预试验 ,具体流程分为四个阶段:基线调查期、低盐饮食期(每天氯化钠或 钠)、高盐饮食期(每天 氯化钠或 钠)和高盐补钾期(每天在高盐饮食基础上再加 钾或氯化钾)。基线期调查问卷主要包括年龄、性别、身高、体重、体质指数()、腹围、收缩压、舒张压等基本资料。血压测量采用随机零点血压计(,英国)分别于固定时间测量血压,即在基线期和钠钾干预期的第、天按标准方法测量血压,每次重复测量血西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:微信公众号:西安交通大学学报医学版压次
8、,采用次血压的平均值进行最终统计分析。计算公式为:平均动脉压舒张压(收缩压舒张压),脉压差收缩压舒张压。本研究中将血压对钠钾的反应性当作连续性变量,计算公式为:低盐期血压反应性低盐期血压基线期血压;高盐期血压反应性高盐期血压低盐期血压;补钾期血压反应性高盐补钾期血压高盐期血压。血、尿标本的收集与分析分别于固定时间采集血尿标本,在基线期及各干预阶段的最后采集受试者的外周静脉血标本和 尿标本。于清晨采集 空腹静脉血为血标本,离心机的半径为 ,转速 离心 ,将分离的血清标本存放在 冰箱冷冻保存备用检测。尿液标本采集全天尿液并测量记录尿量,分别吸取尿标本存放于个冻存管内,存于 冰箱待检。采用 全自动生
9、化分析仪(日立,日本)检测尿标本中钠、钾浓度以及血标本的生化指标(包括血肌酐、甘油三脂、总胆固醇、血糖等)。计算公式为:钠排泄量 尿液总体积尿钠浓度;钾排泄量 尿液总体积尿钾浓度。位点选择及基因分型分别对美国国家生物技术信息中心数据库(:,)和基因组变异服 务 器 数 据 库(:)进行检索,采用 软件(,)在中国北京汉族()和亚洲人群数据库中筛选 基因中的标签 位点。具体筛选标准为标签 位点的频率分布必须符合 平衡定律()、次要等位基因频率(,),且连锁不平衡系数。最终纳入了 个 基因相关的 位点,分别为:,。应用 纯化试剂盒(有限公司,中国),提取所采集的受试者外周静脉血的脱氧核糖核酸(,)
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