高效液相色谱-质谱联用法在头孢唑肟钠中基因毒性杂质控制的应用.pdf
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1、 ()基金项目 山东省市场监督管理局 年科研项目(项目编号:;项目名称:活性酯合成的头孢类抗生素中基因毒性杂质的研究与控制)作者简介 亓恒芹,女,主管药师,研究方向:药品检测及质量标准。:通讯作者 韩勇,男,主任药师,研究方向:药品检测及质量标准。:检验检测高效液相色谱 质谱联用法在头孢唑肟钠中基因毒性杂质控制的应用亓恒芹,吕远,孟龙,韩勇,孔令洋,王冉(济宁市皮肤病防治院药剂科,山东 济宁 ;济宁市食品药品检验检测研究院,山东 济宁 ;中国中医科学院中药研究所,北京 )摘要 目的:建立高效液相色谱 质谱联用法()测定头孢唑肟钠中基因毒性杂质 巯基苯并噻唑()的含量。方法:采用 色谱柱(,),
2、以 乙酸铵溶液 乙腈为流动相,梯度洗脱,流速为 ,柱温为 ,自动进样器温度,进样体积为 。质谱检测器采用电喷雾离子源(),在正离子多反应监测()模式下通过对定量子离子(质荷比 )扫描测定 。结果:在浓度 范围呈良好的线性关系();平均回收率为 ,为 ()。结论:本方法专属性强、准确、灵敏且耐用性良好,适用于测定头孢唑肟钠中 含量,为该产品临床应用安全提供保障。关键词 头孢唑肟钠;巯基苯并噻唑;基因毒性杂质;高效液相色谱 质谱联用法 中图分类号 文献标志码 文章编号 (),(,;,;,):()():(,),()(),:()(),():,;年第 卷第 期(总第 期)头孢唑肟钠是 年由日本藤泽药品公
3、司开发的半合成第三代头孢菌素,具广谱抗菌作用,对革兰阳性菌的作用活性弱于第一代头孢菌素,但对革兰阴性菌的作用活性较强,对肾基本无毒 。国内头孢唑肟钠原料合成工艺路线普遍采用以 (氨基 噻唑基)甲氧亚胺 乙酰 苯并噻唑硫酯(活性酯)作为起始原料,与 氨基 去甲基 头孢烷酸()反应制得头孢唑肟酸 此过程会产生副产物 巯基苯并噻唑(),再与无水碳酸钠等钠盐反应制得头孢唑肟钠 。在 年世界卫生组织国际癌症研究机构()公布的致癌物清单中,被确定为 类致癌物 。美国国家毒理学计划()技术报告 和 关于“鉴定对人类致癌危害”的专著 表明 具有基因毒性。另外 的部分结构式具备警示结构特征,属于一类基因毒性物质
4、 。目前该品种在 中国药典 版、美国药典()版、日本药典()版也有收载。在各国药典标准的有关物质检查项均没有针对该基因毒性杂质进行控制,截至目前,尚未查询到 测 定 头 孢 唑 肟 钠 中 含 量 的 文 献 报道 。本研究通过固相萃取柱净化供试品溶液、富集 杂质,采用高效液相色谱 质谱联用法()测定头孢唑肟钠中 杂质的含量,方法的专属性强、灵敏度度高,适用于头孢唑肟钠质量安全性控制。仪器与试药 仪器 液质联用仪(美国沃特世公司);型电子天平 赛多利斯科学仪器(北京)有限公司;超声波清洗机(山东悦弘自动化科技有限公司,功率:,频率:);酸度计(梅特勒 托利多公司);固相萃取仪(赛默飞世尔科技有
5、限公司)。试药甲醇、乙腈(德国默克公司,色谱纯);乙酸铵(国药集团化学试剂有限公司,色谱纯);纯化水(自制);固相萃取柱(美国沃特世公司);巯基苯并噻唑对照品(,含量为 );批次注射用头孢唑肟钠(以上样品均来源于 年山东省药品抽检,涵盖国内 家生产企业)。方法与结果 色谱(质谱)条件 色谱条件 色 谱 柱(,),柱温:,以 乙酸铵溶液()乙腈()为流动相进行梯度洗脱(,;,;,;,;,),流速:,进样量:。质谱条件 色谱柱(,),柱温:,电离方式:电喷雾离子源(),温度:,脱气溶剂温度:,脱气溶剂流量:,锥孔气流:,离子源毛细管电压:,碰撞气流速:,锥孔电压:,多反应监测()模式。的定量子离子
6、质荷比为 (碰撞电压 ),个定性子离子质荷比为 、和 (碰撞电压 )。溶液的配制 对照品溶液精密称取 对照品(含量为 ),至 量瓶,加 甲醇溶解并稀释至刻度,作为对照品贮备液。分别精密量取对照品贮备液 置 、量瓶中,加 甲醇制成浓度为 、的对照品溶液。精密量取浓度为 的对照品溶液 、分别置 量瓶中,加 甲醇制成浓度为 、的对照品溶液。供试品溶液临用现配。取样品约,精密称定,至 量瓶,加 甲醇适量,超声 溶解,稀释至刻度,作为供试品贮备液。精密量取供试品贮备液 置 固相萃取柱中,分别用 甲醇 淋洗,淋洗速 度 ,用 甲 醇 洗 脱,速 度 ,洗脱液收集于 量瓶中,定容,摇匀,作为供试品溶液。方法
7、学考察 专属性试验分别取溶剂、“”项下的对照品溶液和供试品溶液,按“”项下的色谱条件,对 母离子进行扫描。结果表明对照品溶液中 保留时间为 左右,且 峰附近无干扰,说明该方法专 ()属性良好。结果见图 、图 。m/z8090100110120130140150160%0100135.0124.092.0109.0注:定量离子:;定性离子:、图 巯基苯并噻唑棒状图1234%01001234%01002.64t(min)t(min)t(min)1234%01002.6611ABC注:溶剂;:巯基苯并噻唑对照品;:头孢唑肟钠样品;峰 :巯基苯并噻唑图 巯基苯并噻唑总离子流图 线性关系考察精密量取“”
8、项下的对照品溶液,按照“”项下方法分别进样。以 峰面积为纵坐标,以 浓度()为横坐标,绘制标准曲线,回归方程 (,),线性范围:。结果显示,该方法线性关系良好。检出限与定量限用 甲醇逐级稀释“”项下的对照品溶液,按照“”项下色谱条件检测,记录质谱图。当信噪比约为 时的浓度即为定量限,当信噪比约为 时的浓度即为检测限。试验表明 检测限为 ,定量限为 。精密度试验取浓度为 对照品溶液,连续 进 样 针,峰 面 积 分 别 为 、和 ,为 。稳定性试验取供试品溶液,分别间隔 、进样 针,峰面积分别为 、,为 。结果表明在 内 溶液稳定。重复性试验精密称定头孢唑 肟 钠 粉 末(样 品),按 照“”项
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