2023AACR新药热门赛道亮点解析.pdf
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1、2023 AACR新药热门赛道亮点解析Insight/April 19,2023概览摘要美国东部时间 4 月 14 19 日,2023 年度的美国癌症研究协会年会(AACR)于佛罗里达州奥兰多市召开,作为全球最具影响力的肿瘤学术盛会之一,吸引来自超过 2800 多家企业 2.5 万名专家学者的参与,并围绕肿瘤与免疫、分子治疗技术、早期药物研发、临床试验进展等数十个大会议题展开讨论,7300 多份 Poster予以公布。Insight 数据库专注于全球新药和早期研发情报数据的收集,以药物发现、药理研究、靶点/标志物验证等 7 个维度的数据整合方式,共收录 948 篇摘要,其中选取了具有新视角/新
2、机制/新靶点的早期研发项目,进行详细盘点。T 细胞受体疗法优势显现新型 T 细胞接合器(TCEs)的设计策略横空出世,为 T 细胞疗法开疆拓土,百利天恒的 GNC 技术平台,赋能全球前三个进入临床的四特异性抗体,并持续引领新型多特异性抗体的开发。基于免疫检查点的双特异性抗体在增强抗原呈递和阻止免疫逃逸功能上发挥协同作用,Merus 的 MCLA-129双抗在克服 c-MET 依赖性的 EGFR 耐药方面具有显著优势,贝达获得该药物的中国区商业开发的独家许可。ADC 药物锋芒毕露辉瑞大手笔收购 ADC 寡头 Seagen,实现其临床后期产品布局的协同互补,百奥赛图依托自研平台 RenLite高通
3、量筛选双抗 ADC 发力布局管线,本次 AACR 大会,更是有 5 款产品入选 Late-breaking Research,研发实力不容小觑。ADC 热度不减,行业格局悄然生变,药物如何差异化创新成为制胜关键。CAR-T 疗法寻求破局之道Caribou Biosciences 依托诺奖得主 Jennifer A.Doudna 所开发的 chRDNA 基因编辑技术,提高了编辑的特异性,降低了脱靶事件的发生率,为推进现货型的 CAR-T 提供了强大的工具支撑;阿斯利康入局细胞疗法赛道,相较于传统 CAR-T 疗法针对血液肿瘤的广泛开发,其以 STEAP2 靶点为突破口,向实体瘤领域发起冲击。靶向
4、治疗新焦点 合成致死不同于生物药的百花齐放,传统的小分子药物正在高潜力新靶点上寻求突破口,合成致死成为新兴热门赛道,除了 PARP 外,POLQ、WEE1、USP1 等靶点的研究也逐渐崭露头角,多家药企纷纷在本次 AACR 大会上公开积极非临床数据,与 PARPi 联用策略也正在成为一种共识。CONTENTS01.2023 AACR 总览 2023 年 AACR 会议摘要整体分析02.热门生物药赛道盘点 多特异性抗体 抗体偶联药物 CAR-T 细胞疗法03.小分子化药的新机遇 POLQ 抑制剂 Wee1 抑制剂 USP1 抑制剂04.总结 2023 年 AACR 热门生物药和新靶点汇总国内企业
5、参与量相较于去年明显增多,共 98 家企业参加会议并发表摘要2023 AACR 汇总分析小分子化药占比达 53%,生物药类别百花齐放,抗体及偶联药物占据生物药半壁江山。中外药企对热门靶点追捧相近,赛道竞争更加白热化。外国药企更聚焦于抗原呈递靶点CD3 和 PRMT5 的开发;CD47 在国内药企中迅速布局双抗及抗体融合蛋白,抢占巨噬细胞免疫检查点先手优势。数据来源:Insight 数据库国内企业国外企业AstraZenecaZymeworksDeciphera PharmaIncyte Corp.Bayer AGPrelude TherapeuticsHanmi PharmaRevolutio
6、n MedicinesAbionAmgen百奥赛图先声药业四川百利天恒同源康医药康源博创杭州翰思生物贝达药业和誉生物合肥瀚科迈博生物德琪医药1687665554413777776555国内外药企头部实力斩获摘要数量相当阿斯利康作为本次 AACR 大会核心赞助商之一共计发布 13 篇覆盖化药和 ADC 项目摘要;百奥赛图发力迅猛,持续布局单抗、双抗及 ADC 项目,持续推进临床前药物开发。长三角地区成为创新药企培育摇篮同源康、贝达、翰思生物、德琪医药等一批浙江本土创新药企持续发力,着重针对实体瘤领域差异化产品布局。传统药企装备升级,迎来创新转型增长百利天恒借助多项具有自主知识产权的药物研发平台,
7、从生产小分子仿制药同步接轨开发特异性抗体,实现科创板上市。数据来源:Insight 数据库2023 AACR 国内外企业披露摘要数量热门生物药赛道多特异性抗体02T-cell Engager免疫检查点双抗ADCC 增强型双抗TCE 全球首次获批2022 年 1 月,全球首款 T 细胞受体双特异性疗法药物 Tebentafusp-tebn(KIMMTRAK)在 FDA 获批上市,用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。据 Immunocore 上一年度财报显示,该产品全年销售额达 1.4 亿美元,并且在 30 多个国家获批上市。数据来源:Immunocore 官网;Clin Cancer Res
8、.2021 Mar 15;27(6):1595-1603.Immunocore 基于其核心 ImmTAC 技术,通过工程化的改造 T 细胞受体(TCR)及抗 CD3 的 scFv,吸引、招募 T 细胞至肿瘤细胞周围并激活 T 细胞发挥肿瘤杀伤作用。这种 T 细胞接合器(T-cell Engager,TCE)的新概念为实体瘤的治疗开辟了新路径,引领一众生物科技企业布局这一赛道。TCEsT 细胞导向疗法的机会与挑战出现抗药抗体组织分布差异化肿瘤细胞表面异质性免疫逃逸机制T 细胞功能耗竭肿瘤微环境的影响 ASP2138 由 Astellas 和 Xencor 共同合作开发,是一种基于免疫球蛋白 G(
9、IgG)的非对称 2+1 形式 T 细胞双特异性抗体,包含二价人源化抗 CLDN18.2 抗原结合片段和单价抗 CD3 单链可变片段。设计策略:通过生成 1:2 效价的双抗更能够增加对肿瘤细胞的识别及结合能力,同时避免在没有肿瘤相关抗原的情况下激活 T 细胞上的 CD3。正常组织中,CLDN18.2 仅在胃上皮细胞中表达,在胃癌、食道癌、胰腺癌中表达上调,并且与 PD-L1 状态无关,无法从 PD-1/PD-L1 免疫检查点治疗中获益。TCEs双特异性结构域的改良创新 ASP2138XmAb 2+1 非对称抗体结构在研临床试验:NCT05365581Astellas 正在美国和日本推进一项适用
10、于 CLDN18.2 阳性胃或胃食管交界处腺癌、胰腺癌的 1/1b 期临床试验:通过设置剂量递增和剂量扩展两个阶段,计划招募 240 名患者入组,旨在确定 ASP2138 的RP2D、安全性、耐受性、药代动力学。数据来源:Xencor 官网、2023 AACR2023 AACR 首次披露临床前药效 ASP2138 展示了与 CLDN18.2 和 CD3 的选择性结合,而不与CLDN18.2 的其他同源物和亚型结合。体外重定向 T 细胞细胞毒性试验中,使用表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞与人外周血单个核细胞(PBMCs)组合作为效应细胞。ASP2138 显示出对表达 CLDN18.2 胃癌或胰
11、腺癌细胞的细胞毒性,并增加了干扰素 的产生和 T 细胞活化标志物的表达。细胞毒活性取决于效应细胞与靶细胞的比例,以及 CLDN18.2 在肿瘤细胞上的表达情况。ASP2138 在体内人 PBMC 移植的 NOG 小鼠模型中表现出对表达人 CLDN18.2 胃癌的抗肿瘤作用。数据来源:CN110891650A,百利天恒招股书TCEs四特异性 GNC 抗体平台大显身手特异性制导-导航-控制技术平台Guidance Navigation&Control(GNC)百利天恒重组人源化四特异性抗肿瘤的靶向免疫治疗药物,同时靶向 CD3、4-1BB、PD-L1、TAA 靶点的四种不同结构域,全面激活人体免疫
12、系统,实现初免和活化免疫细胞(Priming&Activation)+促进免疫细胞迁移/浸润至肿瘤组织(Trafficking&Homing)+持久杀伤肿瘤细胞(Killing&Durability)三大肿瘤免疫治疗功能,在体内重新构建起靶向肿瘤的特异性、激发型免疫攻击,获得突破性疗效的潜力。可同时结合四个肿瘤相关结合表位:在生物学潜能、药理作用多样性、疾病治疗谱等方面实现协同增效。具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效应:获得充分活化且持久效应的 T 细胞,介导 T 细胞靶向上调 PD-L1 肿瘤细胞并形成杀伤。潜在适应症更多,并有望克服部分肿瘤耐药:靶向肿瘤上的 TAA 和 PD-L1 双靶点
13、,避免因靶点缺失而引起的肿瘤复发。TCEs四特异性抗体药物 2023 AACR 临床前研究进展数据来源:Systimmune 官网生物分布率影响肿瘤靶向效果 在没有 PBMC 的情况下,接受 GNC-039 的小鼠观察到 PR,在第 7 天达到药物积累最大值。在 PBMC 存在的情况下,接受 GNC-039 的小鼠观察到 CR,大脑区域 GNC-039 增加有所延迟,直到第 15 天才达到单独 GNC-039 治疗的第 7 天水平。GNC-038CD3 4-1BB PD-L1 CD19特异性结合靶抗原并在体内表现出抗肿瘤活性证明了 GNC-038 的每个结构域对总体抗白血病细胞溶解活性的具有贡
14、献。与 Blinatumomab 相比,GNC-038 诱导 B 细胞肿瘤体积缩小规模相当或更多。小鼠异种移植物中的抗肿瘤活性验证在低剂量 GNC-035 治疗中观察到肿瘤体积部分缩小,中高剂量下肿瘤缩小体积更大。GNC-039CD3 4-1BB PD-L1 EGFRvIIIGNC-035CD3 4-1BB PD-L1 ROR1细胞溶解后 T 细胞增殖高度依赖于 PD-L1 结构域的活性。免疫检查点是近年来肿瘤治疗的明星靶标,已有多款免疫检查点单抗上市,重磅药物频出同时靶向两个或多个免疫检查点可能会起到协同作用,较单靶点药物产生更好的抗肿瘤治疗效果BsAbs KN052 是由康宁杰瑞开发,第一
15、个进入临床阶段的 PD-L1 OX40双特异性抗体。通过将 PD-L1 拮抗剂和 OX40 激动剂结合到同一个抗体分子中,KN052 一方面可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸,一方面可以刺激 T 细胞的活化,并减少 Treg 介导的免疫抑制,从而达到协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。在早前的临床前研究中,KN052 表现出了比 PD-L1 单抗和 OX40单抗联用更优越的活性。KN052 正在中国开展临床 I 期剂量递增研究,剂量从 0.01 mg/kg到 9 mg/kg,用于测试其在晚期实体瘤(肝癌,肾癌等)患者中的安全性和有效性。靶向免疫逃逸和 T 细胞激活 KN052数据来源:康宁杰瑞官网,Insig
16、ht 数据库KN052 在 MC38 小鼠模型中的抗肿瘤活性KN052 在 MCA205 小鼠模型中的抗肿瘤活性KN052 在临床前试验中展现出较强的抗肿瘤活性KN052 对 PD-L1 和 OX40 均具有高亲和性,KD 值分别为 2.38 nM 和 11.9 nMKN052 在 MC38、MCA205 同源小鼠模型中均表现出了剂量依赖的抗肿瘤活性KN052 在食蟹猴中的最高非严重毒性剂量测定为 30mg/kg。作用机制GEN1042(BNT312)是 Genmab 和 BioNTech 使用DuoBody 平台技术联合开发的一种双特异性抗体,通过条件性 CD40 介导的抗原呈递细胞刺激与
17、4-1BB 阳性 T 细胞的条件性刺激交联来激活抗肿瘤免疫反应。GEN1042 增强 APC 和 T 细胞的接触将活化的 T 细胞和自体 DC 细胞进行共培养,并在其中加入 GEN1042 或双抗对照药,GEN1042 相比于对照药可以增加 DC 细胞与 T 细胞的接触次数,并且能够延长 T 细胞/DC 细胞集群的持续时间。GEN1042 促进了 APC 和 T 细胞的增殖活化GEN1042 还可以通过 CD40 激动剂活性促进 DC 细胞成熟,通过4-1BB 激动剂活性增强 T 细胞活化、效应功能和 TIL 细胞扩增。BsAbsGEN1042 同时刺激 APC 与 T 细胞Ag-specif
18、ic T-cell proliferation数据来源:2021 AACR临床试验设计:Genmab 开展的一项单药剂量扩增和与帕博利珠单抗和化疗联用的剂量扩展部分研究(NCT04083599)已经公布了初步的临床结果。总体耐受性良好,并且在患者中显示出初始的抗肿瘤活性。有效性结果:在 4 例头颈部鳞状细胞癌患者中,使用 GEN1042+PEM+SoC CTx 进行治疗,其中有 2 例 PR 和 2 例 CR。GEN1042 与 PD-1 抑制剂联用可逆转 T 细胞衰竭 实体瘤微环境中的 T 细胞耗竭,可能会导致潜在的免疫检查点药物出现耐药现象。体外细胞试验中,与单独使用任何一种药物相比,GE
19、N1042 与 PD-1 抑制剂的联用增强了 IFN、TNF 等细胞因子的产生。GEN1042 还可以通过重建功能失调的 T 细胞的功能活性,结合 PD-1 阻断来放大免疫反应的强度。BsAbsGEN1042 同类药物及临床试验竞争格局 据 Insight 数据库统计,目前仅有两款 CD40 4-1BB 双特异性抗体类药物处于在研状态。除了GEN1042 外,北京免疫方舟的 IMB071703 也已经进入 I 期临床用于治疗实体瘤。IMB071703 基于自身的 XFab平台开发,N端为自主 IP 的西达珠抗体,C 端为天然配体CD40L,临床前动物试验显示具有良好的安全性。2023 数据来源
20、:2022 ESMO靶点简介:c-MET 和 EGFR 受体在多种 NSCLC细胞系中广泛表达。在 NSCLC 中,HGF 和 EGF对 c-MET 的增殖、磷酸化以及重要的信号中间体表现出协同作用。c-MET 和 EGFR 抑制剂在NSCLC 中协同抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。作用机制:MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1Biclonics抗体,同时靶向 EGFR 和 c-MET。不仅能够克服 c-MET 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制,并且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。MCLA-129 还可以通过 ADCC 和 ADCP 作用促进肿瘤细胞的消除
21、。项目交易:2019 年 1 月,原研企业 Merus 已授予贝达药业在中国开发和商业化 MCLA-129 的独家许可。非岩藻糖基化的 MCLA-129 具有更强的 ADCC 功能,更好的靶向 EGFR 和 c-MET 共表达的细胞MCLA-129 有效逆转了厄洛替尼的耐药性BsAbsEGFR 是多种癌症治疗中的常用靶点,已有多款以 EGFR 为靶点的药物投入临床使用,但 EGFR-TKI 引起耐药问题降低了临床使用效果;在 EGFR-TKI 治疗后具有获得性耐药的肿瘤中有 5-22%发生 c-MET 扩增,EGFR 与 c-MET 可能是治疗 NSCLC 的协同靶点。克服 c-MET 依赖性
22、 EGFR 耐药 MCLA-129数据来源:2019 AACR临床试验设计:Merus 开展的 I/II 期试验已公布中期临床结果(NCT04868877),该试验包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段。临床试验结果:MCLA-129 具有良好的安全性和可控的耐受性,确定了 RP2D 为1500mg IV Q2W,在此浓度下对 c-MET 和 EGFR 靶点的抑制率可达到 95%以上。在 18 名可评估疗效的患者中,有 2 名患者为确认的 PR,另有 4 名患者病灶缩小20%以上。临床前试验表明 MCLA-129 与埃万妥单抗的 ADCC 活性相当 Genmab 和强生制药合作开发的埃万妥单抗与 MC
23、LA-129 同为 EGFRx c-MET 双抗,其非小细胞肺癌适应症已被 FDA 和 EMA 批准上市。临床前试验对比了 MCLA-129 和埃万妥单抗的 ADCC 与 ADCP 活性。MCLA-129 与埃万妥单抗相比效果相当或更优。BsAbsMCLA-129 研究进展2023图片来源:2022 EORTC-NCI-AACR;2023 AACR热门生物药赛道抗体偶联药物03单抗 ADC抗体-免疫调节剂偶联物双抗 ADC据 Insight 数据库统计显示,Seagen 作为 ADC 药物的先驱,与多家生物医药公司展开了合作,参与 47 款 ADC 药物的开发(已有 14 款研发终止),其中
24、7 款抗肿瘤药物已获批上市,4 款在中国上市。Seagen 在选择靶点开发时也极具创新性和挑战性。部分处于临床研究中的 ADC 被终止:其中 AGS-16C3F(ENPP3)因临床 II 期结果不佳,SGN-352A(SLAMF6)和 ASG-5ME(SLC44A4)因战略调整,AGS-67E(CD37)则原因未披露。数据来源:Insight 数据库极高的创新和商业化能力使 Seagen 备受 MNC 的瞩目。就在今年 3 月份,辉瑞宣布以 430 亿美元成功收购了 Seagen,为其在 ADC 市场站稳脚跟打下了坚实基础。Seagen 参与的已上市 ADC*加粗表示已在中国内地上市药品名称靶
25、点转让方受让方交易类型维迪西妥单抗HER2荣昌生物Seagen授权/许可戈沙妥珠单抗TROP2Immunomedics授权/许可;合作(已终止)TisotumabvedotinFIIIGenmab授权/许可;合作Seagen再鼎医药授权/许可维布妥昔单抗CD30千禧制药(武田)BelantamabmafodotinBCMA葛兰素史克合作维恩妥尤单抗Nectin-4Agensys(安斯泰来)维博妥珠单抗CD79B基因泰克(罗氏)ADC132113221117342131211111111911431211B7-H4CD37FUT3STEAP1ALPPENPP3STNMELTFLIV-1FCRL5
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