儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病的临床及病理特点——单中心回顾性分析.pdf
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1、417实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant(ElectronicVersion),September2023,Vol.11,No.5论著 移植病理儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病的临床及病理特点单中心回顾性分析翟丽丽,王政禄,印志祺,张复波,曹凯悦,胡占东,王静文,蔡文娟(天津市第一中心医院病理科,天津 300110)【摘要】目的 分析儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder,PTLD)的临床及病理特点,为诊断及治疗提供参考依据。方法 收集 2
2、020 年 5 月至 2022 年 5 月天津市第一中心医院儿童肝移植科收治的肝移植术后 PTLD 患者的临床及病理资料。包括性别、年龄、手术方式、术后 免疫抑制方案、PTLD 治疗方案、预后、临床表现、肝功能、血浆 EBV-DNA、影像学检查结果,依据 2016 年 WHO 淋巴组织肿瘤分类进行病理学分型及免疫组化染色结果。回顾性分析患者的临床、病理及预后的特点。结果 肝移植术后经病理学确诊的 PTLD 患者 8 例,其中男性 4 例,女性 4 例,年龄为 1 4 岁。8 例患者原发病均为胆道闭锁且均行亲属活体肝移植术。本组病例中,5 例出现淋巴结肿大,例出现消化系统症状(包括腹痛、肠梗阻、
3、腹水、腹胀),例出现肝功能异常,3 例出现发热,1 例出现肝、肾功能异常。血浆 EBV-DNA 平均为 46072 copies/ml。本组病例中非破坏性、多形性和单形性分别占 12.5%(1/8)、25%(2/8)和 62.5%(5/8)。5 例单形性 PTLD 中伯基特(Burkitt)淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和成熟 T 细胞淋巴瘤,分别占 60%(3/5)、20%(1/5)和 20%(1/8)。患者确诊后均减量或停用他克莫司并联合利妥昔单抗治疗,其中 6 例接受化疗,2 例接受血液透析治疗,2 例行局部占位手术切除治疗。8 例患者中 7 例病情缓解,1 例死亡。结论 PTLD 的
4、早期诊断、根据病理分型选择合理的治疗方案有助于提高患者预后,接受化疗的患儿应警惕肿瘤溶解综合征并及时给予积极有效干预。【关键词】儿童;肝移植;淋巴组织增殖性疾病;EB 病毒;病理特征Clinical and pathological characteristics of lymphoproliferative diseases after liver transplantation in childrenA single center retrospective analysisZhai Lili,Wang Zhenglu,Yin Zhiqi,Zhang Fubo,Cao Kaiyue,Hu
5、Zhandong,Wang Jingwen,Cai Wenjuan.Department of Pathology,Tianjin First Central Hospital,Tian Jin 300192,China.Corresponding author:Cai Wenjuan,Email: 【Abstract】Objective To analyze the clinical and pathological characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorder(PTLD)in children after l
6、iver transplantation,and to provide reference for diagnosis and treatment.Methods The clinical and pathological data of PTLD patients after liver transplantation were collected from May 2020 to May 2022 in the Pediatric Liver Transplantation Department of Tianjin First Central Hospital.The gender,ag
7、e,surgical method,postoperative immunosuppression regimen,PTLD treatment regimen,prognosis,clinical manifestations,liver function,plasma EBV-DNA,and imaging examination results were included.Pathological classification and DOI:10.3969/j.issn.2095-5332.2023.05.006 基金项目:国家重点研发计划(2020YFE0203000);中国医学科学
8、院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-053);天津市科技计划项目中央引导地方科技发展专项(20ZYJDSY00010)通讯作者:蔡文娟,Email:418实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant(ElectronicVersion),September2023,Vol.11,No.5临床症状、影像学和病理学特征、血清白蛋白及免疫抑制剂血药浓度、血浆 EBV-DNA 载量、治疗方案和预后。从首次诊断 PTLD 到死亡或最后一次随访计算生存时间。8 例 PTLD 患者均通过组织活检进行 HE 染色、EnVision 两步
9、法免疫组化检测组织中CD20、CD3、Ki-67、CD21、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD30、CD38、CD138、CD5 的表达和原位杂交检测组织样品中 EBV 编码 RNA(EBER)的表达,所有试剂盒均来自天津福莱特生物工程有限公司。根据2016 年 WHO 淋巴组织肿瘤分类标准对 PTLD 进行诊断及分型,病理诊断由 2 位病理医生完成。采用EBV核酸扩增荧光定量检测试剂盒(DA-B065,中国)检测血浆中 EBV-DNA 载量。2 结 果2.1 一般资料:本组 8 例 PTLD 患儿均在本中心接受来自亲属供体的活体肝移植术(living donor liver transp
10、lantation,LDLT),其中男性 4 例,女性 4 例,接受肝移植年龄为 1 4 岁,原发疾病均为胆道闭锁。肝移植术后(19.2511.1)个月(范围为 6 36 个月)确诊 PTLD。6 例 PTLD 发生在肝移植后 2 年内,2 例发生在术后第 3 年。肝移植后免疫抑制方案为他克莫司和/或甲泼尼龙,甲泼尼龙剂量逐渐减少,并在肝移植术后 3 6 个月停用。PTLD 诊断前他克莫司水平为 1.4 3.0 ng/ml。患儿的一般资料见表 1。随着肝移植技术的不断发展和完善,儿童肝移植术后 5 年生存率已超过 90%1,移植后淋巴组织增殖性疾病(post-transplant lympho
11、proliferative disorder,PTLD)是儿童肝移植(liver transplantation,LT)术后严重的并发症。儿童 LT 受者 PTLD 的发病率为 5%15%,高于成人2。PTLD 是实体器官移植受者或造血干细胞移植受者因免疫抑制状态而发生的淋巴组织或浆细胞从良性组织增生为恶性肿瘤的淋巴系统增殖性疾病3-8。根据 2016 年 WHO对 PTLD 的分类9,PTLD 分为非破坏性 PTLD(浆细胞增生、传染性单核细胞增多症样、旺炙滤泡增生)、多形性 PTLD、单形性 PTLD(B 细胞淋巴瘤、T/NK 细胞淋巴瘤)和经典霍奇金淋巴瘤型 PTLD。由于 PTLD 包
12、括多克隆增生到淋巴瘤的广泛临床谱系,病理和临床表现多样,给临床诊断和治疗带来挑战。为此,本研究回顾性分析天津市第一中心医院收治的儿童肝移植术后 PTLD 患者的临床、病理、治疗及随访资料,为其诊断和治疗提供参考依据。1 资料与方法 回顾性分析 2020 年 5 月至 2022 年 5 月在本院儿童肝移植科接受移植手术后发生 PTLD 的 8 例患者的临床及病理资料,入组标准临床、病理资料完成。包括年龄、性别、原发肝脏疾病、同种异体移植类型、移植后 PTLD 发病时间、免疫抑制剂方案、immunohistochemical staining results were analyzed accor
13、ding to WHO classification of lymphoid tissue tumors in 2016.The clinical,pathological and prognostic features of the patients were analyzed retrospectively.Results There were 8 patients with pathologically diagnosed PTLD after liver transplantation,including 4 males and 4 females,aged 1 4 years.All
14、 the 8 patients had biliary atresia as the primary disease and underwent living donor liver transplantation(LDLT).In this group,5 cases had lymph node enlargement,5 cases had digestive system symptoms(including abdominal pain,intestinal obstruction,ascites,and abdominal distension),4 cases had liver
15、 dysfunction,3 cases had fever,and 1 case had abnormal liver and kidney function.The mean plasma EBV-DNA was 46072copies/ml.The non-destructive,pleomorphic and monomorphic cases accounted for 12.5%(1/8),25%(2/8)and 62.5%(5/8),respectively.Burkitt lymphoma,diffuse large B-cell lymphoma and mature T-c
16、ell lymphoma accounted for 60%(3/5),20%(1/5)and 20%(1/8)of monomorphic PTLD,respectively.After diagnosis,tacrolimus was tapered or discontinued.Six patients received chemotherapy and 2 patients received hemodialysis.Two cases of local space occupying operation was performed.Of the 8 patients,7 cases
17、 had remission and 1 died.Conclusion The early diagnosis of PTLD and the selection of reasonable treatment plan according to pathological classification can improve the prognosis of patients.Children receiving chemotherapy should be alert to tumolysis syndrome and be given active and effective inter
18、vention in time.【Key words】Children;Liver transplantation;Lymphoproliferative disorders;Epstein-Barr virus;Pathological feature children 419实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant(ElectronicVersion),September2023,Vol.11,No.52.2 PTLD 患儿的临床及影像学特征:根据受累器官不同,患儿出现不同的临床表现。主要表现为发热、淋巴结肿大及消化系统症状
19、(包括腹痛、腹泻、腹胀、腹水、肠梗阻)。5例出现消化系统症状,例出现肝功能异常,3例出现发热症状,2例肠梗阻患儿行部分小肠切除术。1例(病例7)患儿出现肝、肾功能不全合并低蛋白血症及水肿,临床诊断该患儿化疗后出现肿瘤溶解综合征。影像学上超声和/或CT扫描显示颈部、腋窝、腹股沟、肠系膜、腹部淋巴结肿大或是结外占位性病变。淋巴结和结外肿物 PET-CT显示高代谢。其中1例患儿PET-CT显示腹腔巨大包块(10 cm6 cm5 cm),并累及小肠(表2)。2.3 PTLD 患儿的实验室数据及组织病理学诊断:实验室检测结果如下(表 3):患儿平均白蛋白水平为38.024.43 g/L(范围为 27.5
20、 42 g/L);4 例出现肝功能不全,1 例(病例 7)PTLD 出现肝、肾功能不全伴低蛋白血症。全部病例在 PTLD 诊断时血浆 EBV-DNA 载量平均值为 46072 copies/ml(范围为 1070 192000 copies/ml)。所有 PTLD 经组织病理学诊断,5 例经浅表淋巴结活检,3 例经小肠和/或腹腔肿物切除活检。根据 WHO 对 PTLD 进行分型(表 3),8 例 PTLD 中非破坏性、多形性和单形性分别占12.5%(1/8)、25%(2/8)和 62.5%(5/8)(图 1A 为非 破坏性 PTLD-旺炙滤泡增生型;图 1B 为多形性PTLD)。5 例单形性
21、PTLD 中,Burkitt 淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和成熟 T 细胞淋巴瘤,分别占 60%(3/5)、20%(1/5)和 20%(1/8)(图 2A 为 Burkitt 淋巴瘤;图 2B 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤;图 2C 为成熟 T 细胞淋巴瘤);非破坏性 PTLD 为旺炙滤泡增生型,单形性 PTLD 中 B 细胞和 T 细胞源性 PTLD 分别占 80%(4/5)和 20%(1/5)(图 3A 为 B 细胞淋表 1儿童肝移植术后 PTLD 的一般资料病例编号性别原发疾病移植类型肝移植年龄(月)诊断年龄(月)PTLD 发病时间(月)发病前急性排斥反应例 1女性胆道闭锁LDLT124
22、836无例 2女性胆道闭锁LDLT8.615.67无例 3女性胆道闭锁LDLT3.615.612无例 4男性胆道闭锁LDLT254217无例 5男性胆道闭锁LDLT73023无例 6女性胆道闭锁LDLT43632无例 7男性胆道闭锁LDLT6126无例 8男性胆道闭锁LDLT32421无图 1儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病注:A 为非破坏性 PTLD-旺炙滤泡增生型(HE 染色 100);图 1B 为多形性 PTLD(HE 染色 100)。图 3 儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病注:A 为 B 细胞淋巴瘤 CD20 弥漫阳性(免疫组织化学染色 100);B 为 T 细胞淋巴瘤 CD3 弥漫阳
23、性(免疫组织化学染色 100)。图 2儿童肝移植术后淋巴组织增殖性疾病注:A 为 Burkitt 淋巴瘤(HE 染色100);B 为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(HE 染色 100);C 为成熟T 细胞淋巴瘤(HE 染色 100)。巴瘤 CD20 弥漫阳性;图 3B 为 T 细胞淋巴瘤 CD3 弥漫阳性)。所有病例组织 EBER 检测均为阳性表达(图 4 为原位杂交 EBER 阳性)。BBBAAAC420实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant(ElectronicVersion),September2023,Vol.11,No.5
24、表 3儿童肝移植术后 PTLD 的病理学及分型特征病例编号累及部位活检部位病理分型病理诊断EBER 表达例 1腹部及腹股沟腹股沟单形性Burkitt 淋巴瘤+例 2小肠,肠系膜淋巴结小肠单形性弥漫性大 B 细胞性淋巴瘤+例 3颈部淋巴结淋巴结单形性成熟 T 细胞淋巴瘤+例 4颈部、腹股沟、腋窝淋巴结;腹腔腹腔肿物单形性Burkitt 淋巴瘤+例 5颈部、腋窝、腹股沟淋巴结颈部淋巴结多形性多形性 PTLD+例 6小肠、肠系膜淋巴结、腹腔腹腔肿物、小肠单形性Burkitt 淋巴瘤+例 7颈部淋巴结腹股沟淋巴结多形性多形性 PTLD 并向单形性转化+例 8颈部、腹股沟淋巴结颈部淋巴结非破坏性旺炽滤泡
25、增生+2.4 PTLD 患儿的临床治疗与随访:所有患儿均减少或停用免疫抑制剂的治疗并给予阿昔洛韦抗病毒治疗。2 例多克隆性 PTLD 患儿接受了利妥昔单抗治疗。4 例 B 细胞源性 PTLD 接受了利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(R-CHOP)方案化疗。1 例(病例 3)成熟 T 细胞淋巴瘤,接受了 CHOP 方案化疗,化疗间歇给予利妥昔单抗治疗一次。1 例(病例 7)多形性向单形性转化PTLD 患儿给予 R-CHOP 方案化疗后出现肿瘤溶解综合征,因肌酐显著升高伴低蛋白血症及多发水肿,接受了血液透析治疗。2 例患儿接受手术治疗,包括 1 例因肠梗阻接受小肠部分切除手术,另 1
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