丹皮酚查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性.pdf
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1、第 39 卷 第 6 期2023年6月商 丘 师 范 学 院 学 报JOURNAL OF SHANGQIU NORMAL UNIVERSITYVol.39 No.6June,2023收稿日期:2022-03-20;修回日期:2022-04-02基金项目:安徽省教育厅自然科学重点科研项目(KJ2020A0957);安徽省高校青年骨干人才国内访 学 研 修 项 目(gxgnfx2020147);安徽省省级质量工程项目(2020zyq89)作者简介:顾宏霞(1983),女,安徽天长人,皖西卫生职业学院副教授,硕士,主要从事天然活性成分的结构修饰及改造的研究;通信作者:何黎琴(1966),女,安徽合肥
2、人,安徽中医药大学教授,博士,硕士生导师,主要从事天然活性成分的结构修饰及改造的研究.丹皮酚查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性顾宏霞1,2,张强2,包贝贝2,何黎琴2,吴虹1(1.皖西卫生职业学院 药学系,安徽 六安 237000;2.安徽中医药大学 药学院,安徽 合肥 230038)摘 要:以丹皮酚为原料,与不同取代的苯甲醛经 Claisen-Schmidt 缩合反应得到 3 个丹皮酚查尔酮衍生物.目标化合物的结构经过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.用 MTT 法评价了目标化合物对人肝癌 HepG2 细胞增殖的影响,结果显示,所合成的目标化合物(IC50=7.22 17.41 M)均具有一定的
3、抗肿瘤活性,其中化合物 3a(IC50=8.76 M)和 3b(IC50=7.22 M)的抗增值活性强于阳性对照药氟尿嘧啶(5-FU,IC50=16.20 M).关键词:丹皮酚;查尔酮;抗肿瘤 中图分类号:R916 文献标识码:A 文章编号:1672-3600(2023)06-0028-03Synthesis and Anticancer Activity ofPaeonol Chalcones DerivativesGU Honxi1,2,ZHANG Qin2,BAO Beibei2,HE Liqin2,WU Hon1(1.Department of Pharmacy,West Anhui
4、Health Vocational College,Lun 237000,China;2.College of Pharmacy,Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230031,China)Abstract:Three target compounds from paeonol and different substituted benzaldehyde were synthesized by Claisen-Schmidt reaction and their chemical structures were confirmed by1H
5、NMR,IR,and MS spectra.All targetcompounds were evaluated for anti-proliferative activity against HepG2 cells in vitro by thiazolyl blue(MTT)colorimetry method.The results indicated that all target compounds had potent anti-proliferative activity with IC50values of 8.76 17.41M and compound 3a(IC50:8.
6、76 M)was even stronger than 5-Fluorouracil(5-FU)(IC50:16.20 M).Key Words:paeonol;chalcones;anti-cancer查尔酮(1,3-二苯基丙烯酮)类化合物广泛存在于可食用及药用植物的种子、果皮及花中,因分子中含有两个苯环和,-烯酮结构,能以不同方式如共价键、氢键、疏水性相互作用等与不同的受体结合,呈现出广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗炎、抗菌等1-3.此外,查尔酮骨架可修饰的位点较多,便于引入多种药效基团获得结构多样的活性化合物.因此,查尔酮类化合物在药物研发中备受研究者关注.研究表明,对查尔酮结构进行修饰,比
7、如在其苯环或烯键上引入取代基,或以电子等排体代替苯环,可得到活性更强的查尔酮类衍生物4,5.由于查尔酮类化合物在抗肿瘤方面表现突出,吸引众多科研工作者加入到对查尔酮结构进行修饰和优化的研究中,并已获得了具有高的抗肿瘤活性、低的药物耐药性和良好选择性的系列查尔酮类衍生物.丹皮酚(Paeonol)是传统中药牡丹皮的有效活性成分之一,具有解热镇痛、抗炎和抑制变态反应等作用.近年来的研究发现,丹皮酚具有一定的抗肿瘤活性和良好的抗血小板聚集及调血脂作用6-8.研究发现,对丹皮酚结构进行修饰可以提高其药理作用9-11.本课题组前期着手对丹皮酚进行结构修饰,得到了具有较强抗血小板聚集作用的系列衍生物12-1
8、4.由于丹皮酚结构中的苯乙酮易于与不同取代的苯甲醛通过 Claisen-Schmidt 缩合得到查尔酮类化合物,本论文拟对丹皮酚 1-位酮羰基 -碳进行修饰,即利用其 -碳上活性氢在碱催化下与不同取代的苯甲醛进行缩合,得到 3 个目标化合物(3a-c);利用MTT 法对合成的丹皮酚查尔酮类化合物进行抗肿瘤活性测试.期望通过对丹皮酚的结构修饰,得到具有活性更高、毒性更小、结构新颖的抗肿瘤活性化合物.目标化合物结构如图 1 所示.图 1 目标化合物结构式1 实验部分1.1 仪器与试剂SGW X-4 显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司);Nicolet Avatar 370 DTGS 型红外光谱仪
9、(美国 Thermo Electron 公司);AV 400 型核磁共振仪(德国 Bruker 公司);LCQAdvantage MAX 型液质联用质谱仪(美国 Finnigan 公司).丹皮酚、水杨醛,对氯苯甲醛、茴香醛、2-羟基苯甲醛、无水乙醇、95%乙醇、氢氧化钠等均为市售分析纯或化学纯.1.2 合成部分1.2.1 实验原理丹皮酚(1)与不同取代的苯甲醛(2)经 Claisen-Schmidt 缩合反应得到丹皮酚查尔酮类衍生物(3a-c).目标化合物的合成路线如图 2 所示.图 2 目标化合物 3a-c 的合成路线1.2.2 实验步骤及结果目标化合物(3a-3c)的合成通法15在 50
10、mL 圆底烧瓶中依次加入丹皮酚(3 mmol)、取代苯甲醛(3 mmol)、无水乙醇(8 mL),50 条件下搅拌至反应物完全溶解.开始滴加50%的 NaOH 溶液(3 mL),时间控制在10 min 左右.滴加完毕,保持反应温度50 下继续搅拌反应,TLC 检测反应进程.反应完毕,反应液加 50 mL 水稀释,冰浴条件下滴加稀盐酸酸化,调至合适的 pH 5-6,析出黄色固体,抽滤,得目标化合物粗品.用无水乙醇重结晶,得到黄色粉末状固体.(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(3a):752 mg,收率 87%.m.p.117.7-120.0.HRMS
11、m/zM+H+289.0604,1HNMR(400 MHz,DMSO-d6):13.39(s,1H),8.29(d,J=9.0 Hz,1H),8.04(d,J=15.5 Hz,1H),7.95(d,J=8.5 Hz,2H),7.80(d,J=15.5 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),6.57(d,J=9.0,1H),6.52(s,1H),3.85(s,3H).IR(KBr),cm-1,3432(OH),3025,2987,1708(C=O),1622(C=C),1593,1508(苯环骨架).(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮
12、(3b):黄色固体粉末,688 mg,收率为85%.常温下为油状物.HRMS m/zM+H+:271.0082,1HNMR(400 MHz,DMSO-d6):13.55(s,1H),10.33(s,1H),8.18(d,J=8.6 Hz,1H),7.95(d,J=15.5 Hz,1H),7.91(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(t,J=15.5 Hz,1H),6.94(t,J=8.9 Hz,1H),6.88(d,J=7.9,1H),6.57(d,J=9.0,1H),6.51(s,1H),3.85(s,3H).IR(KBr),cm-1,3430(OH),3140,2876,1705(C=
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