R-CHOP方案治疗双表达弥漫大B细胞淋巴瘤有效性真实世界研究.pdf
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1、临床输血与检验2023年8月第25卷第4期533论著 临床研究R-CHOP方案治疗双表达弥漫大B细胞淋巴瘤有效性真实世界研究*赵彬 陶千山 沈元元 董毅安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽合肥 230601DOI:10.3969/j.issn.1671-2587.2023.04.020*本课题受安徽省科技计划项目(No.12010402c195)、白求恩医学科学研究基金(No.B19064ET)资助作者简介:赵彬,主要从事淋巴瘤方面研究,(E-mail)。通信作者:董毅,主任医师,主要从事淋巴瘤方面研究,(E-mail)。【摘要】目的 分析R-CHOP方案治疗MYC和Bcl-2双表达弥漫大B细
2、胞淋巴瘤(DEL)的有效性。方法 回顾性分析2017年12月2022年12月安徽医科大学第二附属医院收治的DEL患者临床资料,选择同期入院的non-DEL患者作为对照组,分析患者的临床特征、生存和预后因素。结果 共收集DLBCL患者243例,其中DEL患者63例(25.9),DEL患者与non-DEL患者的临床特征未见明显差异,DEL患者的完全缓解率(CR)明显低于non-DEL患者(P=0.033)。而non-DEL组及DEL组3年的无进展生存(PFS)分别为74.5与41.7,中位PFS分别为38.6个月(95CI:33.343.9)与30.2个月(95CI:22.338.2)(P=0.0
3、03),3年的总生存(OS)分别为80.3与60.4,中位OS分别为49.2个月(95CI:44.6-53.8)与34.2个月(95CI:28.140.4)(P=0.031),差异有统计学意义。对DEL患者进行多因素Cox回归分析,显示只有IPI评分影响PFS(HR=51.695,P=0.001)及OS(HR=6.513,P=0.001)。结论 DEL患者与non-DEL患者临床特征无显著差异,使用R-CHOP方案一线治疗的DEL患者预后不良,具有较差的PFS及OS。【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤 临床特征 有效性 双表达 【中图分类号】R551.2 【文献标识码】A 【文章编号】1671-25
4、87(2023)04-0533-06Real-world Study of the Effectiveness of the R-CHOP Regimen in Treating Double-expressing Diffuse Large B-cell Lymphoma ZHAO Bin,TAO Qianshan,SHEN Yuanyuan,et al.Department of Hematology,The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601【Abstract】Objective To a
5、nalyze the effectiveness of the R-CHOP regimen in the treatment of double-expression diffuse large B-cell lymphoma(DEL).Methods A retrospective analysis of the clinical data of the DEL patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from December 2017 to December 2022
6、.The clinical characteristics,survival and prognostic factors were analyzed,and non-DEL patients admitted in the same period were selected as the control group.Results A total of 243 DLBCL patients were collected,including 63 cases of DEL patients(25.9%).There were no differences in the clinical cha
7、racteristics between DEL patients and non-DEL patients.The complete remission(CR)rate of DEL patients was significantly lower than that of non-DEL patients(P=0.033).The non-DEL and DEL groups had a progression-free(PFS)rate of 74.5%and 41.7%respectively at 3 years,with median PFS was 38.6(95CI:33.34
8、3.9)month and 30.2(95CI:22.338.2)month(P=0.003).The overall survival(OS)rate at 3 years was 80.3%in the non-DEL group and 60.4%in the DEL group,with median OS of 49.2(95CI:44.653.8)month and 34.2(95CI:28.140.4)month respectively(P=0.031),the difference were statistically significant.Multivariate COX
9、 regression analysis of DEL patients showed that only the IPI score affected the PFS(HR=51.695,P=0.001)and OS(HR=6.513,P=0.001).Conclusion There is no significant difference between DEL and non-DEL patients in clinical characteristics.DEL patients undergoing first-line treatment with R-CHOP regimen
10、have poor prognosis.【Key words】Diffuse with large B-cell lymphoma Clinical features Effectiveness Double expression弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型,约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%。虽然大多数患者就诊时已为晚期,约60%的患者仍可通过R-CHOP免疫化疗方案治愈,但仍有30%40%患者难治或复发,提示DLBCL在细胞遗传学、分子生物学,不同病理亚型方面具有高度异质性1。目前,已存在多种分子学
11、分类方法评估DLBCL患者的预后,世界卫生组织淋巴瘤分类指南以免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)这一方法,根据细胞起源将DLBCL分为生发中心和非生发中心两种亚型,并指出生发中心亚型是预后良好的因素,但仅 J Clin Transfus Lab Med,August.2023,Vol 25,No.4534根据IHC分型并不能很好的指导临床个体化治疗。因此,越来越多的研究指向分子遗传学,基因改变对疾病预后影响的研究日益受到关注2-3。近年通过荧光原位杂交技术及IHC检测MYC、Bcl-2免疫表型及过表达模式,从新定义了一系列预后较差的DLBCL亚型,即通过IHC鉴定MY
12、C蛋白表达率40%,Bcl-2蛋白表达率50%定义的双表达淋巴瘤(double expression of lymphoma,DEL)。多项回顾研究中指出,与non-DEL患者相比,采用R-CHOP治疗的DEL患者的完全缓解率更低,5年总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)更短4-5。但由于其诊断标准(Myc 和Bcl-2阳性阈值)及预后仍存在争议,因此目前在NCCN指南中仍推荐使用R-CHOP方案,是否需要调整治疗策略也无定论。基于此,本研究回顾性分析了安徽医科大学第二附属医院血液科收治的DEL患者,对患
13、者的临床资料进行分析,并进一步探讨DEL患者使用R-CHOP方案的疗效及可能影响的机制。对象与方法1 病例选择回顾性分析2017年12月2022年12月安徽医科大学第二附属医院收治新诊断DLBCL患者243例。所有患者经过病理组织活检和(或)IHC进行诊断。通过IHC检测肿瘤细胞中Myc、Bcl-2的表达,Myc40且Bcl-250定义为DEL2。选择使用R-CHOP方案治疗有完整资料的DEL患者36例,同期使用R-CHOP方案治疗的non-DEL患者36例作为研究对照。所有患者均知情同意。2 治疗方案R-CHOP方案为:利妥昔单抗375 mg/m2 D0,环磷酰胺750 mg/m2 D1,长
14、春新碱1.5 g/m2 D1,阿霉素50 mg/m2 D1,泼尼松40 mg/m2 D15,每21天重复。68疗程后评价疗效。3 治疗反应评价标准采用2014版Lugano标准5:完全缓解(complete remission,CR):无任何病灶证据;部分缓解(partial remission,PR):原病灶缩小50%,无其他新发病灶;疾病进展:任何新增加的病灶,病灶直径增大50%。4 随访通过电话询问或查看病历来完成,末次随访时间为2023年2月。PFS是指从诊断到疾病进展或死亡的时间,OS的定义是从诊断到最后一次随访或死于任何原因的时间。5 统计学分析采用SPSS 26.0软件进行统计分
15、析。患者分类变量为以频率和百分比表示,采用卡方检验,连续变量以均数标准差(SD)表示,采用t检验或方差分析,PFS及OS采用Kaplan-Meier方法进行评估,采用Cox回归模型对临床及实验参数进行单变量和多变量分析,P0.05示差异有统计学意义。结 果1 患者特征2 4 3 例 初 诊 的DLBCL患 者 中,DEL患 者 6 3(25.9)例,DEL患者与non-DEL患者两组的临床特征未见明显差异,见表1。表1 DEL患者临床特征 特征分类统计量值PDEL组(n=36)Non-DEL组(n=36)年龄(y)0.2160.813602120601516性别0.2340.815男1819女
16、1817分期1.2290.21910152621IPI评分0.2460.80601121323111445139细胞起源1.0160.310生发中心913临床输血与检验2023年8月第25卷第4期535表2 Cox回归模型变量赋值变量赋值年龄 60岁=1,60岁=0性别 男=1,女=0分期=1,=0IPI评分02=1,35=0细胞起源GCB=1,nonGCB=0B症状 无=1,有=0结外病灶 无=1,有=0ECOG评分0,1=1,2=0续表1 特征分类统计量值PDEL组(n=36)Non-DEL组(n=36)非生发中心2723B症状0.2390.811有1415无2221结外病灶0.4750.
17、635有2220无1416ECOG评分1.2550.20901272229142 DEL患者疗效分析DEL患者经过68个周期R-CHOP方案治疗,总体有效率为77.8(28例),其中CR 44.4(16例),PR 33.3(12例),SD 5.6(2例),PD 16.7(6例)。Non-DEL患者总体有效率91.7(33例),其中CR 69.4(25例),PR 22.2(8例),两者的ORR率没有差异(2=1.626,P=0.104),但DEL患者的CR率明显低于non-DEL患者(2=2.127,P=0.033)。3 DEL患者PFS及OS截至随访终点2023年2月,non-DEL组及DEL
18、组3年的PFS分别为74.5与41.7,中位PFS分别为38.6个月(95CI:33.343.9)与30.2个月(95CI:22.338.2),P=0.003,差异有统计学意义,如图1所示。Non-DEL组及DEL组3年的OS 分别为80.3与60.4,中位OS分别为49.2个月(95CI:44.653.8)与34.2个月(95CI:28.140.4),P=0.031,差异有统计学意义,如图2所示。4 DEL患者PFS及OS危险因素分析图1 DEL患者无进展生存分析图2 DEL患者总生存分析DEL患者PFS单因素及多因素Cox回归分析,变量赋值见表2,患者初诊时的年龄、性别、细胞起源、B症状、
19、结外病灶等均不影响PFS,但IPI评分(HR=51.695,P=0.001)影响PFS(见表3)。患者OS单因素及多因素Cox回归分析见表4,只有IPI评分(HR=6.513,P=0.001)影响OS,高危DEL患者有较差的生存。讨 论世界卫生组织淋巴瘤指南公布的淋巴瘤分类中,DEL的诊断阈值为Myc40、Bcl-2502,J Clin Transfus Lab Med,August.2023,Vol 25,No.4536表3 DEL患者PFS的单变量和多变量Cox回归分析特征 单因素 多因素HR95CI PHR 95CI P年龄 1.427 0.5273.8620.484 0.293 0.0
20、711.2070.089性别1.016 0.3922.2869 0.9073.809 0.64222.594 0.141分期3.567 0.98012.981 0.0543.803 0.62323.2340.148 IPI评分24.099 2.848203.9260.003 51.695 4.889504.6130.001细胞起源 2.029 0.5687.2440.2764.500 0.98320.609 0.053B症状 1.2940.5687.2440.621 1.199 0.2755.225 0.809结外病灶0.387 0.1211.2360.109 0.143 0.0082.510
21、0.183ECOG评分 0.1970.0301.2720.088 1.832 0.26412.7210.540 表4 DEL患者OS的单变量和多变量Cox回归分析特征 单因素 多因素HR95CI PHR 95CI P年龄 1.463 0.6293.4030.377 0.577 0.2061.6150.295性别0.737 0.3191.6990.474 0.6610.2581.695 0.389分期1.8340.7164.6970.206 0.855 0.2602.8130.797IPI评分4.387 1.63311.7860.003 6.513 2.06220.575 0.001 细胞起源0
22、.8430.3322.1410.720 2.2520.7926.4020.128B症状 0.8930.3942.023 0.786 0.944 0.3452.5870.911结外病灶0.5910.2431.4370.246 1.721 0.19115.4730.628ECOG评分 0.415 0.1471.1780.098 1.552 0.3916.1670.532 但目前不同研究对于Myc、Bcl-2的最佳阳性阈值存在争议。HU等3以Myc40和Bcl-270作为阈值,DEL组显示出较差的5年OS率(30 vs.75,P0.000 1)和5年PFS率(27 vs.73,P0.000 1)。Z
23、IEPERT等6认为,DLBCL中MYC 7 0%的 患 者 在EFS(P=0.0 0 5)、PFS(P=0.0 0 4)和OS(P=0.0 0 2)方 面 低 于MYC低 表 达(4 0%)的 患 者,而MYC表 达 4 0%的 患 者 与 4 0%7 0%的 患 者 生 存 无 差 异,应 该 把MYC70%作为诊断阈值,是新型治疗方式的候选者。AMBROSIO等7认为在DEL中,按MYC蛋白表达70%进行分层,这些患者有较差的OS及PFS。本研究中采用DEL的诊断阈值Myc40、Bcl-250,DEL的发病率为 25.9,HWANG等8报道的一项Meta分析中提到,DEL的发病率为23%
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