PDZ结合激酶_T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶的作用机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值.pdf
《PDZ结合激酶_T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶的作用机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《PDZ结合激酶_T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶的作用机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、综述通信作者:刘宇宏,Em a i l:s x l y h 5 1 41 6 3.c o mP D Z结合激酶/T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶的作用机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值武锐锋,刘宇宏(延安大学附属医院 风湿免疫科,陕西 延安7 1 6 0 0 0)摘 要:T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶(T-l y m p h o k i n e-a c t i v a t e dk i l l e rc e l l-o r i g i n a t e dp r o t e i nk i n a s e,TO P K)也被称为P D Z结合激酶(P D Z-b i n d i n
2、gk i n a s e,P B K)。P B K/T O P K在有丝分裂进程中起至关重要的作用。P B K/T O P K被证实与恶性肿瘤的增殖、转移、侵袭及临床预后有关,因此,P B K/TO P K成为了肿瘤治疗一个具有吸引力的靶点。本文综述P B K/T O P K通过不同作用机制参与肿瘤的发生和发展,以进一步证实P B K/TO P K有望成为肿瘤治疗的靶点。关键词:P D Z结合激酶/T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶;肿瘤治疗方案;作用机制中图分类号:R 3 4 5.5 7 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-5 8 3 X(2 0 2 3)0 8-0 7 6 3-
3、0 6d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-5 8 3 X.2 0 2 3.0 8.0 1 6 P D Z结合激酶/T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性 蛋 白 激 酶 被 认 为 是 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶(m i t o g e n-a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e,MA P K)中的一种有丝分裂激酶,参与调节细胞存活、增殖、生长、凋亡,炎症1-4。由细胞周期蛋白依赖性激酶1(c y c l i n-d e p e n d e n tk i n a s e s 1,c d k 1)/细 胞 周 期
4、蛋 白B(c y c l i n B)复 合 物 激 活,通 过 胞 质 分 裂 调 控 蛋 白(P r o t e i nr e g u l a t i o nc y t o k i n e s s1,P R C 1)的磷酸化促进胞质分裂5。P B K/TO P K是一种致癌基因,在许多肿瘤中高表达,通过不同作用机制参与肿瘤的发生和发展。P B K/TO P K不仅在各种活跃的恶性增殖的组织中表达,也在少许正常组织中表达,包括睾丸、胎盘、成人室管膜下区及胎儿出生后小脑外颗粒细胞层的G F A P阳性神经祖细胞6。此前,H a n等7结果显示,P B K/TO P K也在心肌、肾脏及脑等缺血组
5、织中发挥重要作用,参与缺血和缺血后适应的保护。本综述旨在通过阐明P B K/TO P K在各种恶性肿瘤中发挥的作用,为开发新型抗肿瘤药物提供作用靶点。1 P B K/T O P K参与有丝分裂P B K/TO P K在有丝分裂中起关键作用。P B K/TO P K的表达在有丝分裂期间上调,其在T h r 9位点被结合并磷酸化,并被c d k 1/c y c l i nB复合物激活8。在精子发生过程中,有丝分裂和减数分裂期间P B K/TO P K在T h r9处均被磷酸化9。在细胞周期中,P B K/TO P K的表达与c d k 1密切相关,活化的c d k 1/c y c l i n B
6、1复合物使P P 1 a发生磷酸化而失活,失活的P P 1 a使有丝分裂早期的P B K/TO P K自身磷酸化增强,从而促进胞质分裂1 0。P B K/TO P K可通过其C端谷氨酸-天冬氨酸重复序列与P R C 1结合,促进T 4 8 1位点P R C 1的磷酸化,从而增加c d k 1/c y c l i n B对P R C 1的磷酸化水平,最终促进细胞分裂5。在有丝分裂早期,P B K/TO P K的活性达到峰值,此时,其通过P D Z结合域与有丝分裂的C 2 H 2锌指蛋白结合并磷酸化,促进S e r 1 0处的组蛋白H 3的磷酸化使染色质凝聚1 1,具有F HA和R I NG结构域
7、的检查点蛋白(C h e c kp o i n tp r o t e i nw i t hF HAa n dR I NGd o m a i n s,CH F R)泛素化并调节的P B K/TO P K导致P T E N磷酸化和失活,从而诱导AK T的激活,对G 2到M期的过程发挥重要作用1 2。以上研究发现,P B K/TO P K是促进有丝分裂进展的重要物质,有望成为肿瘤治疗的关键靶点。2 P B K/T O P K参与D N A损伤、炎症、自噬P B K/TO P K参与D NA损伤,在D NA损伤感知和修复中发挥作用。P B K/TO P K作为p 3 8生长因子激活的介质,在D NA损
8、伤感应机制中发挥作用,促进-H 2 A X的生成,-H 2 A X负责招募D NA损伤 反 应 蛋 白 到 损 伤 部 位,促 进 修 复1 3。然 而,P B K/TO P K激活D NA损伤修复机制的功能可能为肿瘤细胞提供更有效的修复反应,从而促进肿瘤的生长。据 报 道1,P B K/TO P K也 参 与 炎 症,P B K/TO P K可通过磷酸化磷酸酶MK P 1来保护机体免受紫外线诱导的炎症反应。此外,与对照细胞相比,在P B K/TO P K缺失细胞中,脂多糖367 临床荟萃 2 0 2 3年8月2 0日 第3 8卷 第8期 C l i n i c a lF o c u s,A
9、u g u s t2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.8(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)诱导的诱导型一氧化氮合酶(I n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e,i NO S)表达减少,而i NO S是 通 过L P S/T o l l样 受 体4(T o l l-l i k er e c e p t o r 4,T L R 4)诱导的信号级联通路激活P B K/TO P K,这表明P B K/TO P K可能是L P S/T L R 4介导的炎症信号通路的关键介质,
10、P B K/TO P K参与了L P S介导的炎症反应1 4。P B K/TO P K参与自噬。UN C-5 1样激酶1(UN C-5 1-l i k ek i n a s e1,U L K 1)是自噬诱导中的关键节点,P B K/TO P K是一种磷酸化U L K 1的新型上游激酶,P B K/TO P K可在S e r 4 6 9、S e r 4 9 5和S e r 5 3 3位点处直接结合并磷酸化U L K 1,降低了其活性和稳定性,P B K/TO P K抑制增强了胶质瘤 细 胞 对 替 莫 唑 胺 的 敏 感 性1 5。2 0 1 9年,M a等1 6发现,P B K/TO P K在
11、高级别浆液性卵巢癌高表达,高表达的P B K/TO P K通过E R K/mTO R信号通路促进自噬并增强顺铂耐药性。此外,研究还发现,嗜生态病毒整合位点1(e c o t r o p i c v i r a i n t e g r a t i o ns i t e-1,E V I 1)可通过直接靶向P B K/TO P K的启动子区域诱导高级别浆液性卵巢癌的自噬促进转移并赋予顺铂耐药性。以上研究表明,P B K/TO P K是一种新型的自噬调节剂,P B K/TO P K的过表达诱导肿瘤细胞自噬来减弱其对抗化疗药物的敏感性。靶向P B K/TO P K可能是一个有前景的克服化疗药物耐药的策略
12、。3 P B K/T O P K与肿瘤3.1 P B K/TO P K与呼吸系统恶性肿瘤 在肺癌中,P B K/TO P K通过激活p 3 8 MA P K信号通路来促进肿瘤增殖,见表1。m i c r o R NA-2 1 6是一种肿瘤抑制因子,在许多肿瘤类型中被下调,当m i R-2 1 6 b-3 p在肺腺癌中的表达恢复时,靶向P B K/TO P K负调控其表达,上调肿瘤抑制物p 5 3的表达,下调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p 2 1的表达,阻止p 3 8 MA P K的激活,抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡,阻止肿瘤的发生和发展1 7。此外,P B K/TO P K通过调节P I 3 K
13、/P T E N/AK T依赖性信号通路促进肺癌细胞的迁移,高P B K/TO P K和低P T E N表达与肺癌患者的总体和无病生存率呈负相关1 8。在难治性肺癌细胞中P B K/TO P K直接磷酸化和激活c-J u n,导致A P-1靶基因的转录激活,从而促进细胞增殖、存活、迁移和转化。P B K/TO P K的过表达使非小细胞肺癌对表皮生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂(E p i d e r m a lg r o w t hf a c t o r r e c e p t o r t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o
14、r s)即吉非替尼产生耐药性。在E G F R-T K I耐药的肺癌细胞,P B K/TO P K的敲低可增加吉非替尼在肺癌中的疗效1 9。表1 P B K/T O P K通过不同作用机制参与肿瘤的发生肿瘤类型信号通路在肿瘤中所发挥的作用肺癌1 7-1 8p 3 8 MA P K促进肿瘤增殖P I 3/P T E N/AK T信号通路促进肿瘤转移食管鳞状细胞癌2 0S r c/G S K 3/S T AT 3信号通路促进肿瘤转移E R K通路促进肿瘤转移胃癌2 1T P 5 3突变依赖方式通过p 5 3失活促进肿瘤转移T P 5 3突变依赖方式通过T P E N下调促进肿瘤增殖肝细胞性肝癌2
15、2F O XM 1/P B K/-c a t e n i n信号通路促进肿瘤的发生结直肠癌2 3-2 5MA P K-E R K通路促进肿瘤的发生S R C阻断泛素化降解途径促进肿瘤的发生P B K在S e r 2 5 0位点磷酸化P R P K促进肿瘤的转移前列腺癌2 6-c a t e n i n-T C F/L E F信号通路促进肿瘤转移淋巴瘤2 9-3 0c-M y c-E 2 F 1-P B K信号轴参与肿瘤的生长J AK 2/T O P K/H 3信号通路促进肿瘤增殖骨髓瘤I L-6/J AK/S t a t 3信号通路促进肿瘤增殖和抑制肿瘤凋亡乳腺癌3 2-3 6在S e r 1
16、 0位点磷酸化H 3促进细胞增殖香叶基糖基化信号通路促进肿瘤细胞增殖H i p p o-YA P/T A Z信号通路促进肿瘤细胞增殖T G F-1/S m a d信号通路促进上皮间质转化和肿瘤侵袭N F-k B/S n a i l信号通路促进上皮间质转化和肿瘤侵袭黑色素瘤4,3 7磷酸化H 2 A X抑制肿瘤细胞凋亡在S e r 3 2 c处磷酸化P r x 1抑制肿瘤细胞凋亡皮肤癌3 8磷酸化J NK参与肿瘤的发生467 临床荟萃 2 0 2 3年8月2 0日 第3 8卷 第8期 C l i n i c a lF o c u s,A u g u s t 2 0,2 0 2 3,V o l 3
17、 8,N o.83.2 P B K/TO P K与 消 化 系 统 恶 性 肿 瘤 此 外,P B K/TO P K与 失 调 的-c a t e n i n结 合 激 活S r c/G S K 3/S T AT 3信号通路,促进细胞侵袭和迁移来增强食管鳞状细胞癌的转移。P B K/TO P K也可激活E R K通路,促进食管鳞状细胞癌的转移2 0。在P B K/TO P K表达的胃癌细胞中,P B K/TO P K的敲除以T P 5 3突变依赖的方式通过p 5 3激活抑制细胞增殖,并以T P 5 3突变依赖的方式通过P T E N上调抑制迁移/侵袭2 1。通过文献检索发现,F o x M 1
18、是转录因子,P B K是F o x M 1下游靶点,F o x M 1可调节P B K,激活-c a t e n i n途径对肝细胞性肝癌发挥致癌活性。新发现的F o x M 1/P B K/-c a t e n i n轴可作为肝细胞性肝癌治疗干预手段和评估预后因子2 2。Z h u等2 3发 现,P B K/TO P K是MA P KK家 族 的 成 员,P B K/TO P K可磷酸化E R K 2,反之,E R K 2也可以磷酸化P B K/TO P K,P B K/TO P K与E R K 2间的正反馈回路有助于结直肠癌细胞的转化,促进了在体内和体外结直肠癌的发生。S r c是一种新的
19、P B K/TO P K上游激酶,P B K/TO P K通过泛素化途径降解,S r c对Y 7 4和Y 2 7 2处的P B K/TO P K磷酸化阻止了这一降解途径,增加了P B K/TO P K的稳定性和活性,促进结直肠癌的发生2 4。p 5 3相关蛋白激酶(p 5 3-r e l a t e dp r o t e i nk i n a s e,P R P K)是P B K/TO P K的一种新的底物,P B K/TO P K在S e r 2 5 0处与P R P K结合并磷酸化,直接参与结直肠癌的转移。此外,在异种 移 植 小 鼠 模 型 中,TO P K和P R P K促 进HC T
20、 1 1 6人结直肠癌细胞的肝转移,而敲除TO P K、敲除P R P K或同时敲除两者在HC T 1 1 6中的表达,可降低这些癌细胞的迁移和侵袭2 5。3.3 P B K/TO P K与 前 列 腺 癌 在 前 列 腺 癌 中P B K/TO P K的表达上调,其表达水平与侵袭性相关。P B K/TO P K通过-c a t e n i n-T C F/L E F信号传导通路激活基质金属蛋白酶-2和-9基因的启动子,从而增加基质金属蛋白酶的表达促进前列腺癌转移性侵袭2 6。3.4 P B K/TO P K与 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 P B K/TO P K也在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤
21、等血液肿瘤中表达,其表达与这些肿瘤的恶性潜能 相关,因此,P B K/TO P K也被认为是一种血液系统恶性肿瘤相关激酶2-3,2 7。P B K/TO P K在白血病中受蛋白磷酸酶2 A(p r o t e i np h o s p h a t a s e2 A,P P 2 A)和B C R/A B L调节,并增强细胞增殖,P B K/TO P K在B C R/A B L阳性的慢性髓系白血病中的作用机制还未被发现,但P B K/TO P K可能是B C R/A B L阳性患者的靶点2 8。研究2 9发现,P B K/TO P K在高级别淋巴瘤,如B u r k i t t淋巴瘤(B u r
22、k i t tl y m p h o m a,B L)和弥漫性大B细胞淋巴瘤中过度表达,其表达与c-M y c和E 2 F 1的 表 达 呈 正 相 关。c-M y c通 过E 2 F 1调 节P B K/TO P K的表达,在c-M y c-E 2 F 1-P B K信号轴上调节高级别淋巴瘤的生长,抑制该途径特别是抑制P B K/TO P K可能在治疗高级别淋巴瘤方面是有益的。最近的研究3 0发现,P B K/TO P K和磷酸化的J a n u s激 酶2(p h o s p h o r y l a t e dJ a n u sk i n a s e2,p-J AK 2)在组织中高表达。J
23、 AK 2是一个新的TO P K上游分子,在T y r 7 4位点与TO P K结合并磷酸化,导致组蛋白3的磷酸化,促进B L肿瘤在体内外的生长。A k i n o b uO t a3 1等报道P B K可能是骨髓瘤细胞中的一种新的I L-6诱导基因,被I L-6诱导,结合并磷酸化S t a t 3,通过I L-6/J AK/S t a t 3信号通路来促进骨髓瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡。3.5 P B K/TO P K与 乳腺癌 在乳腺癌中P B K/TO P K的过表达在S e r 1 0位点处磷酸化组蛋白H 3,促进了肿瘤细胞的增殖,而s i R NA敲低的P B K/TO P K的表
24、达可导致乳腺癌细胞系的生长抑制3 2。D o u3 3等发现,P B K/TO P K通过介伯基特淋巴瘤(B L)患者导香叶基糖基化(g e r a n y l g e r a n y l a t i o n)信号和H i p p o-YA P/T A Z信号传导途径促进乳腺癌的增殖。先前的研究3 4表明,T G F-1与肿瘤进展、侵袭和转移密切相关,T G F-1促进上皮-间质转化,上皮-间质转化是肿瘤转移的先决条件。T B X 3的过表达抑制细胞增殖但促进肿瘤迁移和侵袭。致癌性T B X 3是T G F-1信号通路的下游靶点和介导因子。P B K/TO P K通 过 上 调T G F-1/
25、S m a d信 号 中 的T B X 3,促进乳腺癌细胞的上皮间质转化和侵袭3 5。此外,P B K/TO P K也通过N F-k B/S n a i l信号途径介导T G F-1诱导的上皮间质转化和乳腺癌细胞的侵袭3 6。3.6 P B K/TO P K与 黑 色 素 瘤 和 皮 肤 癌 P B K/TO P K直接结合并磷酸化组蛋白H 2 A X,抑制亚砷酸盐诱导的黑色素瘤细胞的凋亡3 7。P B K/TO P K在S e r 3 2处磷酸化P r x 1,增加P r x 1的过氧化物酶活性和减少细胞内H 2 O 2的积累抑制UV B诱导的黑色素瘤细胞的凋亡4。此外,P B K/TO P
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- PDZ 结合 激酶 _T 淋巴细胞 因子 激活 杀伤 细胞 蛋白激酶 作用 机制 及其 肿瘤 治疗 中的 潜在 价值
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。
链接地址:https://www.zixin.com.cn/doc/886506.html