膀胱尿路上皮细胞癌坏死性凋亡相关长链非编码RNA预后模型的构建.pdf
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1、收稿日期:2023-02-13基金项目:广东省自然科学基金(2020A1515010135)作者简介:陈加洪,硕士,住院医师;黄泓元,共同第一作者;李建宏,通信作者,研究员,E-mail:汕头大学医学院学报Journal of Shantou University Medical College第36卷 第3期2023年9月Vol.36 No.3September 2023膀胱尿路上皮细胞癌坏死性凋亡相关长链非编码RNA预后模型的构建陈加洪,黄泓元,李建宏(汕头大学医学院第二附属医院小儿外科,广东汕头515041)摘要 目的:构建坏死性凋亡相关长链非编码RNA(long noncoding R
2、NA,lncRNA)的膀胱尿路上皮细胞癌(urothelialcarcinoma of bladder,BLCA)预后模型。方法:从TCGA数据库获取431例BLCA患者的转录组数据和临床数据,并将其按11分为训练组和验证组,结合来自公共数据库的67个坏死性凋亡相关基因,使用R软件进行数据处理和分析,通过Pearson相关性分析、Cox回归分析、LASSO回归模型构建坏死性凋亡相关lncRNA预后模型,运用Kaplan-Meier法进行生存分析,使用接受者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线分析评估模型的预测性能,并且进行了免疫微环境分析。结
3、果:成功构建了基于5个坏死性凋亡相关lncRNA的BLCA预后风险模型。生存曲线显示,高风险组的总生存期低于低风险组(P0.05)。多因素Cox回归分析显示该模型的风险评分可作为BLCA患者总生存期的独立预后因子(P0.001)。风险评分预测1年、3年和5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.685、0.662和0.664。训练组和验证组的结果相互验证了该模型的有效性。肿瘤微环境中,高风险组相对于低风险组具有更明显的免疫浸润状态。结论:成功构建了坏死性凋亡相关lncRNA的BLCA预后模型,该模型可在一定程度上预测BLCA患者的生存率。关键词 膀胱尿路上皮细胞癌;坏死性凋亡;长链非编码RNA;预
4、后中图分类号 R737.14文献标志码 A文章编号 1007-4716(2023)03-0135-06DOI:10.13401/ki.jsumc.2023.03.002Prognostic modeling of necroptosis-associated long noncoding RNA inurothelial carcinoma of bladderCHEN Jiahong,HUANG Hongyuan,LI Jianhong(Department of Pediatric Surgery,the Second Affiliated Hospital of Shantou Univ
5、ersity Medical College,Shantou 515041,China)Abstract Objective:To construct a necroptosis-associated long noncoding RNA(lncRNA)prognostic model forurothelial carcinoma of bladder(BLCA).Methods:Transcriptome data and clinical data of 431 BLCA patientswere obtained from the TCGA database and divided i
6、nto training and validation groups on a 1:1 basis,combinedwith 67 necroptosis-associated genes from public databases,and data were processed and analyzed using the Rsoftware.The necroptosis-associated lncRNA prognostic model was constructed by Pearson correlation analysis,Cox regression analysis,and
7、 LASSO regression model.Survival analysis was performed using the Kaplan-Meiermethod.The predictive performance of the model was assessed using receiver operator characteristic(ROC)curveanalysis,and an immune microenvironment analysis was performed.Results:A prognostic model of BLCA basedon five nec
8、roptosis-associated lncRNAs was successfully constructed.Survival curves showed that the overallsurvival of the high-risk group was lower than that of the low-risk group(P0.05).Multifactorial Cox regressionanalysis showed that the risk score of this model could be used as an independent prognostic f
9、actor for overallsurvival of BLCA patients(P0.4 且 P1和错误发现率0.05。1.3坏死性凋亡相关lncRNA预后风险模型构建将样本按11随机分为训练组和验证组,并进行单因素Cox回归分析,设定P0.001为过滤筛选条件,进一步提取差异表达的lncRNA后,用R语言glmnet包进行LASSO回归分析,风险评分=k=1ncoef()lncRNAkexpr()lncRNAk。其 中 n、coef、expr分别代表模型lncRNA、lncRNA的表达系数和表达量。同时,以风险评分的中值作为分界点,将BLAC患者分为高风险组和低风险组。1.4BLCA坏
10、死性凋亡模型生存分析使用Kaplan-Meie法对高风险组和低风险组进行生存分析,并绘制生存曲线图,以及各分组的风险曲线、生存状态图。1.5BLCA坏死性凋亡相关lncRNA的独立预后分析使用R软件包survival对样本进行单因素Cox及多因素 Cox 独立预后分析,判定条件为 P0.05,同时绘制森林图。1.6BLCA坏死性凋亡相关lncRNA预后模型对预测生存率的性能评估使用R软件包survminer和timeROC,对模型进行1、3和5年生存率和接受者操作特征(receiveroperator characteristic,ROC)曲线分析,同时计算曲线下面积(area under t
11、he curve,AUC)。1.7BLCA坏死性凋亡相关lncRNA临床分组模型构建验证使用R软件包survival和survminer将样本数据根据临床分期分组后,进行生存分析并绘制生存曲线(P0.001)。1.8肿瘤免疫微环境、免疫细胞浸润和功能分析使用R软件包limma、estimate对高低风险组肿瘤免疫微环境进行评分并分析不同细胞的评分差异,使用R软件包limma、ggpubr、reshape2对高低风险组免疫功能和免疫细胞浸润评分进行差异分析。2结果2.1BLCA患者坏死性凋亡相关lncRNA的筛选和鉴定从 TCGA 数据库获取了 431 例 BLCA 患者样本,并将其中生存时间缺
12、失或30 d的样本排除在后续分析之外。结合来自公共数据库的67个坏死性凋亡相关基因,最终使用Pearson相关分析鉴定了1 265个坏死性凋亡相关lncRNA。通过差异分析,筛选出在正常组织和肿瘤组织中差异表达的827个坏死性凋亡相关lncRNA,其中在肿瘤组织中715个上调,112个下调。137陈加洪,等膀胱尿路上皮细胞癌坏死性凋亡相关长链非编码RNA预后模型的构建第 3 期2.2坏死性凋亡相关lncRNA预后模型的建立和验证通过单因素Cox回归分析,进一步筛选出了17个与 BLCA 预后相关的坏死性凋亡相关 lncRNA(图 1)。接下来,为防止模型过度拟合,进行LASSO回归分析。当lg
13、 的一级值为最小偏差可能性时,提取了 8 个与 BLCA 坏死性凋亡相关的lncRNA。最后,采用多因素 Cox 回归分析筛选出 5 个最佳的差异表达 lncRNA(OPA1-AS1、AC021321.1、AC004076.2、MIR4435-2HG、AL353622.1),用以构建BLCA预后风险模型。根据每个lncRNA的表达水平和多因素Cox回归分析得到的相关系数计算患者的风险评分,以风险评分的中位数为阈值,将患者分为高风险组和低风险组。Kaplan-Meier生存曲线显示,训练组、验证组和成套组中、高、低风险组的总生存期(overall survival,OS)差异有统计学意义(P0.
14、05),且高风险组的生存率明显低于低风险组(图2)。根据以上5个lncRNA预后标志物,BLCA患者样本的风险评分排名分布如图3A3C所示。训练组、验证组和成套组的散点图(图 3D3F)显示,BLCA患者的生存状态与风险评分相关,随着风险评分的增加,患者的死亡率升高。单因素和多因素Cox回归分析显示,年龄、肿瘤分期和风险评分均为BLCA患者OS的独立预后因素(图4)。ROC曲线显示,风险评分的AUC为0.685,与年龄、性别、肿瘤分期相比其面积更大(图5A)。风险评分预测 1 年、3 年和 5 年生存率的AUC值分别为0.685、0.662和0.664(图5B)。2.3肿瘤免疫微环境特征分析在
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