成人肝豆状核变性临床及影像学特点分析.pdf
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1、成人肝豆状核变性临床及影像学特点分析任宏伟,陈 明,王虎清,高 震,巩 雨,吴海琴西安交通大学第二附属医院 神经内科,陕西 西安 710004收稿日期:2023-04-12基金项目:国家自然科学基金资助项目(81270415)作者简介:吴海琴,女,主任医师,教授,研究方向为脑血管疾病,e-mail:,通信作者摘要:目的目的 分析成人肝豆状核变性的临床及影像学特点。方法方法 回顾性分析西安交通大学第二附属医院于2010年03月-2020年12月收治的34例成人肝豆状核变性患者的临床表现、实验室检查及影像学特点,应用Spearman相关分析铜蓝蛋白水平与临床症状严重程度的相关性。结果结果 34例患
2、者中,男性16例,女性18例。发病年龄1849岁,临床表现为神经系统损害28例(82.4%)、肝损害16例(47.1%)、肾损害1例(2.9%);其中28例(82.4%)以神经系统损害为首发症状。铜蓝蛋白减低32例(94.1%),K-F环阳性26例(76.5%),其中K-F环阳性患者中均伴有铜蓝蛋白减低。脑影像学特异性表现25例(73.5%)、正常4例(11.8%)、脑萎缩3例(8.8%)、左侧放射冠点状缺血灶1例(2.9%)、脑白质变性1例(2.9%)。铜蓝蛋白水平与临床症状严重程度相关(rs=-0.472,P=0.005)。结论结论 成人肝豆状核变性主要以神经系统损害为首发症状,多伴有肝功
3、能异常,且铜蓝蛋白水平与临床症状严重程度呈负相关关系。关键词:肝豆状核变性;铜蓝蛋白;K-F环;脑影像学中图分类号:R742.4文献标识码:Adoi:10.13885/j.issn.1000-2812.2023.07.008Clinical and imaging features of hepatolenticulardegeneration in adultsRen Hongwei,Chen Ming,Wang Huqing,Gao Zhen,Gong Yu,Wu HaiqinDepartment of Neurology,Second Affiliated Hospital of Xia
4、n Jiaotong University,Xian 710004,ChinaAbstract:Objectives To analyze the clinical and imaging features of hepatolenticular degeneration in adults.Methods Retrospectively observed were the clinical manifestations,laboratory tests and imaging characteris-tics of 34 adult patients with hepatolenticula
5、r degeneration admitted to the Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University from March 2010 to December 2020.Spearman correlation was used to analyze the corre-lation between ceruloplasmin level and the severity of clinical symptoms.Results Of the 34 patients,16 were male and 18 female.The
6、 age of onset was from 18 to 49.The clinical manifestations were nervous system damage in 28(82.4%),liver damage in 16(47.1%)and kidney damage in 1(2.9%).Among them,28(82.4%)had nervous system damage as the first symptom.Ceruloplasmin decreased in 32(94.1%),K-F ring positive in 26(76.5%),and K-F pos
7、itive patients were all accompanied by decreased ceruloplasmin.Brain imaging findings were specific in 25(73.5%),normal in 4(11.8%),atrophy in 3(8.8%),left radiographic coronal ischemia in 1(2.9%),and white matter degeneration in 1(2.9%).Ceruloplasmin level was correlated with the severity of clinic
8、al symptoms(rs=-0.472,P=0.005).Conclusion Adults with hepatolenticular degenera-tion mainly had nervous system damage as the first symptom,and most of them were accompanied by liver damage.Moreover,ceruloplasmin levels were negatively correlated with the severity of clinical symptoms.Keywords:hepato
9、lenticular degeneration;ceruloplasmin;K-F ring;brain imaging文章编号:1000-2812(2023)07-0059-06第49卷 第7期2023年7月兰州大学学报(医 学 版)Journal of Lanzhou University(Medical Sciences)Vol.49 No.7Jul.2023肝豆状核变性,也叫Wilson病,是一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传性病,由位于染色体13上的基因ATP7B突变所致,其临床表现具有多样性,可累及肝、脑、肾等多个器官,临床极易第49卷兰州大学学报(医 学 版)误诊和漏诊1。因此,本
10、研究对西安交通大学第二附属医院收治的34例成人肝豆状核变性患者的临床资料进行了回顾性分析,以提高对该病的早期诊断水平。1资料与方法资料与方法1.1 研究对象收集2010年3月-2020年12月在西安交通大学第二附属医院住院的34例肝豆状核变性患者的临床资料,入组病例诊断标准参照2021年中华医学会神经病学分会神经遗传学组制定的中国肝豆状核变性诊治指南20211。本研究已通过西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准(批件文号:2022201)。纳入标准:(1)符合肝豆状核变性诊断标准;(2)发病年龄18岁。排除标准:(1)合并其他可引起神经系统、肝损害的疾病;(2)临床资料不完整。1.2
11、研究方法回顾性收集34例肝豆状核变性患者的一般资料,发病年龄、临床症状、实验室检查、角膜K-F环、上腹部彩色B超、脑影像学检查、治疗与预后等临床资料;脑计算机断层扫描术(com-puter tomo-graphy,CT)采用 PHILIPS 64 排螺旋CT扫描仪,进行横断面扫描,层厚、层间距均为5 mm;脑磁共振成像(magnetic resonance imag-ing,MRI)采用GE 3.0T磁共振扫描仪,进行颅脑常规T1加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2 weighted imaging,T2WI)、T2WI-液体抑制反转恢复(fluid
12、 attenuated inversion recov-ery,FLAIR)序列及弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)扫描,增强扫描经肘静脉注射钆喷酸葡胺后行常规扫描。其中脑 CT、MRI图像由2名主治医师以上影像诊断医师分析,共同作出影像诊断。采用杨任民2制定的改良Goldstein ADL分级量表进行病情评估,其中 0 级为 0 分、级为 1分、级为2分、级为3分、级为4分。1.3 统计学方法应用SPSS 26.0统计软件分析数据;分类数据采用例数和构成比n(%)描述;铜蓝蛋白为定量数据,采用平均数和标准差描述;应用Sperman相关分析铜蓝蛋白与临
13、床症状严重程度之间的相关性。以P 35岁7例,占20.6%。所有患者均无明确家族史。患者中,28例(82.4%)存在神经系统损害症状,表现为震颤14例(41.2%)、不自主运动13例(38.2%)、肌张力增高5例(14.7%)、构音障碍 13 例(38.2%)、智能减退 6 例(17.6%)、精神行为异常1例(2.9%);16例(47.1%)存在肝损害,如转氨酶升高14例(41.2%)、肝硬化11例(32.4%)等;5例(14.7%)仅表现为肝损害症状;1例(2.9%)表现为双下肢水肿为主的肾损害症状,曾误诊为“慢性肾小球肾炎急性发作”。表现为神经系统损害患者中,男性15例,女性13例。表现为
14、肝损害患者中,男性7例,女性9例。2.2 实验室检查结果所有患者均行血清铜蓝蛋白检测,其中32例(94.1%)患者血清铜蓝蛋白低于正常值下限(正常值范围:210530 mg/L),铜蓝蛋白减低患者中,有16例(50.0%)存在转氨酶升高或者肝硬化等肝损害表现。铜蓝蛋白水平与改良Goldstein ADL评分有一定的相关性(表1)。应用Sperman相关分析,结果提示,铜蓝蛋白水平与临床症状严重程度呈负相关关系(rs=-0.472,P=0.005)。改良Goldstein ADL评分1分2分3分4分n(%)4(11.8)13(38.2)14(41.2)3(8.8)铜蓝蛋白/(mgL-1)185.
15、3 29.2109.5 77.1 59.8 43.3 86.6 13.4表1 铜蓝蛋白水平与改良Goldstein ADL评分相关性 2.3 角膜K-F环检查结果34例患者中,26例检查发现角膜K-F环(图1),其中神经系统损害患者中 K-F 环阳性 26 例(92.9%),肝损害患者中K-F环阳性10例(62.5%)。K-F阳性患者中均伴有铜蓝蛋白降低,20例有特异性影像学改变。2.4 上腹部彩色B超结果表现为肝损害患者中B超检查结果提示:10例(62.5%)肝硬化、脾大,4例(25.0%)肝光点60增粗、脾大,1例(6.25%)脾大,1例(6.25%)正常。表现为神经系统损害患者中,2例B
16、超提示脾大,其余均正常。2.5 脑影像学检查结果脑MRI结果除4例正常外,其余均异常,其中25例累及豆状核、尾状核、丘脑、中脑、脑桥、侧脑室旁、大脑脚、额顶叶皮层下对称性异常信号,3例脑萎缩,1例脑白质变性,1例左侧放射冠点状缺血灶。临床表现为神经系统损害的患者中:25例异常,2例脑萎缩,1例正常;肝损害患者中:11例异常,1例脑萎缩,1例脑白质变性,1例左侧放射冠点状缺血灶,2例正常;肾损害患者中:1例正常(表2)。其中11例神经系统损害合并肝损害患者均异常。1例以神经系统损害为首发症状的女性患者,脑CT表现为中脑、双侧丘脑对称性低密度影(图2);脑MRI表现为中脑、双侧丘脑T1WI呈稍低信
17、号,T2WI、T2WI-FLAIR及DWI呈高信号,增强扫描后病灶未见强化(图3)。2.6 治疗与预后所有患者均采用低铜饮食,口服D-青霉胺、锌制剂,同时针对肌张力障碍、震颤、舞蹈样动作、精神症状给予对症治疗;对于肝损害者给予保肝治疗,部分患者因肝硬化并发症进行手术治疗。34例患者中,存在神经系统损害症状的28例患者,治疗期间铜蓝蛋白较前升高,症状有所减轻;其中15例患者因治疗效果欠佳自行停药,停红色箭头为中脑、双侧丘脑对称性低密度影。A 中脑层面B 丘脑层面图2 肝豆状核变性患者脑CT图像ABCDEFGHIJAE、FJ分别为脑MRI中脑、丘脑层面横轴位T1加权成像、T2加权成像、T2加权成像
18、-液体抑制反转恢复序列、弥散加权成像、增强T1加权成像。红色箭头为中脑、双侧丘脑T1加权成像呈稍低信号,T2加权成像、T2加权成像-液体抑制反转恢复序列及弥散加权成像呈高信号,增强扫描后病灶未见强化。图3 肝豆状核变性患者脑磁共振图像脑MRI结果对称性异常信号 豆状核 尾状核 丘脑 中脑 脑桥 侧脑室旁 额顶叶皮层下 大脑脚小脑脑萎缩脑白质变性左侧放射冠点状缺血灶正常n(%)25(73.5)22(64.7)18(52.9)16(47.1)13(38.2)10(29.4)5(14.7)2(5.9)1(2.9)1(2.9)3(8.8)1(2.9)1(2.9)4(11.8)表2 34例肝豆状核变性患
19、者脑MRI结果第7期任宏伟,等:成人肝豆状核变性临床及影像学特点分析A 角膜正面图B 角膜侧面图红色箭头为裂隙灯下可见的角膜边缘黄灰色色素环。图1 肝豆状核变性患者角膜K-F环61药后症状有不同程度的加重。存在肝损害的16例患者中,治疗过程中肝功能检查转氨酶均不同程度下降,但其中10例患者发展为肝硬化。有1例以双手不自主抖动为首发症状的女性患者,确诊为肝豆状核变性后坚持口服D-青霉胺、葡萄糖酸锌,其双手不自主抖动症状未再加重,但发病10年后逐渐出现肝损害,并发展为肝硬化。3讨论讨论肝豆状核变性是一种可治疗的遗传性铜代谢紊乱,其病理特征是铜的过量沉积,由ATP7B突变引起。ATP7B编码跨膜转运
20、铜的三磷酸腺苷酶,主要在肝表达,当ATP7B基因突变时会导致铜在肝、大脑和其他器官的稳态受损和铜过载,进而出现相关症状3。研究4报道,全球肝豆状核变性的患病率为1 30 0001 50 000,男性与女性的患病率基本相同。Litwin等5分析了627例肝豆状核变性患者的资料,发现女性比男性晚2年发病,男性多表现为神经精神症状,而女性多表现为肝症状,推测这些差异可能与雌激素的保护作用有关。但是,本研究中34例肝豆状核变性患者未发现有性别差异,可能与纳入病例数较少有关。肝豆状核变性的临床表现多种多样,但主要表现为神经系统和肝损害。神经系统损害多见于成人患者6,主要表现为震颤、不自主运动、共济失调、
21、肌张力增高、肢体僵硬和运动迟缓等锥体外系症状。本研究成人肝豆状核变性患者中,有 82.4%的患者表现为神经系统损害。研究7报道,在儿童肝豆状核变性患者中,主要表现为肝损害。造成这种差异的原因可能是儿童肝豆状核变性神经系统损害的症状较轻微,很难被发现;而且ATP7B基因主要在肝表达,因此早期一般表现为肝损害,但随着时间的推移,铜逐渐在脑、角膜和肾等器官中沉积,导致出现神经系统损害、K-F环、肾损害等。成人肝豆状核变性患者肝损害起病隐匿,本研究5例以肝损害为首发症状患者中有4例发病时已出现肝硬化改变,但转氨酶仅轻度升高。值得提出的是,血清碱性磷酸酶可以作为监测肝豆状核变性肝损害的一项指标8,本研究
22、16例存在肝损害的肝豆状核变性患者中,有8例血清碱性磷酸酶升高,但转氨酶及胆红素均在正常范围。肝豆状核变性还可以表现为肾、骨关节、心等器官损害。有研究报道,肝豆状核变性可出现嗅觉功能障碍9和认知功能障碍10。此外,精神行为异常并不少见,可出现在病程中的任何时间,甚至为首发症状,对于没有合并神经系统或肝损害的患者,极易导致误诊11。目前没有诊断肝豆状核变性的金指标,但血清铜蓝蛋白、24 h尿铜对于肝豆状核变性的诊断有重要的意义12。当铜蓝蛋白 120 mg/L、24 h尿铜 100 g时需要引起重视,建议进行ATP7B基因检测。本研究肝豆状核变性患者中,94.1%的患者血清铜蓝蛋白减低。本研究发
23、现,铜蓝蛋白越低,往往提示临床症状越重。但因本研究入组病例较少,该结果有待进一步验证。此外,研究13表明,伴有神经系统损害的肝豆状核变性患者的血浆Pentraxin 3(PTX3)水平显著高于对照组,而且PTX3水平与其神经系统症状严重程度相关,因此除血清铜蓝蛋白、24 h尿铜外,可辅助检测PTX3。神经纤维丝轻链是一种能够预测神经元变性疾病的生物标志物,研究14发现,肝豆状核变性患者神经纤维丝轻链浓度明显升高,可用于评估肝豆状核变性的脑损伤程度。K-F环是铜沉积于角膜后弹力层形成的黄绿色或黄灰色色素环,对于肝豆状核变性的诊断有重要的价值。除裂隙灯外,前段光学相干断层扫描也可用于K-F环的检测
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