lncRNA HOTAIR作为肺鳞癌预后标记物的生物信息学研究.pdf
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1、基础医学文章编号:1002-0217(2023)05-0419-05基金项目:安徽高校研究生科学研究项目(YJS20210546)收稿日期:2022鄄12鄄12作者简介:殷国泉(1997鄄),女,2020 级硕士研究生,(电子信箱)916747981 qq.om;吕摇 坤,男,教授,(电子信箱),通信作者。lncRNA HOTAIR 作为肺鳞癌预后标记物的生物信息学研究殷国泉1,2,吕摇 坤1(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院摇 1.中心实验室;2.检验科,安徽摇 芜湖摇 241001)揖摘摇 要铱目的:通过生物信息学分析确定长链非编码 RNA HOTAIR(HOTAIR)作为肺鳞癌(LUS
2、C)预后生物标记基因。方法:利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库分析 HOTAIR 在泛癌中的表达情况,根据中位数将数据分为高、低表达 HOTAIR 组,采用Kaplan鄄Meier 法对两组患者进行生存分析并绘制生存曲线、利用 linkedOmics 数据库分析 HOTAIR 在 LUSC 中的临床特征关系及其共表达基因,利用 TIMER 软件验证不同 HOTAIR mRNA 表达水平与 LUSC 患者免疫细胞浸润的相关性,通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的准确性。结果:HOTAIR 在多种类型癌症中表达较高,在配对及非配对 LUSC 样本中,HO鄄TAIR 在肿瘤患者的表达均高
3、于正常患者。ROC 分析 HOTAIR 可作为 LUSC 的潜在的生物标志物,ROC 曲线下面积(AUC)=0郾 883;HOTAIR 的表达与病理阶段显著相关(P0郾 05);HOTAIR 与 LUSC 患者的总体生存率(OS)、疾病特异性生存期(DSS)、无进展生存期(PFI)相关性无统计学意义;HOTAIR 共表达的基因富集在多种免疫反应生物过程中。结论:HOTAIR 在 LUSC中表达上调,并且与不良生存预后显著相关,可作为 LUSC 的生物标记物和潜在的治疗靶点。揖关键词铱肺鳞癌;长链非编码 RNA HOTAIR;生物信息学揖中图号铱R 734郾 2;R 730郾 43摇 摇 摇 揖
4、文献标志码铱A揖DOI铱10郾 3969/j.issn.1002鄄0217.2023.05.003Bioinformatics study of lncRNA HOTAIR as a prognostic marker for lung squamouscell carcinomaYIN Guoquan,L譈 KunCentral Laboratory,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China揖Abstract铱Objective:To identify long non鄄coding R
5、NA HOTAIR(HOTAIR)as a prognostic biomarker for lung squamous cell carcinoma(LUSC)basedon bioinformatics analysis.Methods:The expression of HOTAIR in pan鄄cancers was analyzed using TCGA database.The data were divided into high andlow HOTAIR expression groups according to the median.Survival of the pa
6、tients was analyzed using Kaplan鄄Meier method,and survival curves wereplotted.The clinical features of HOTAIR and its co鄄expression genes in LUSC were analyzed using linkedOmics database.The correlation between HOTAIRmRNA expression and the immune cell infiltration in LUSC patients was verified by T
7、IMER software.The accuracy of the model was evaluated with receiveroperating characteristic(ROC)curve.Results:HOTAIR was highly expressed in various types of cancers.HOTAIR expression in tumor patients was higherthan that in normal patients in both paired and unpaired LUSC samples.ROC analysis showe
8、d that HOTAIR could be a potential biomarker for LUSC(AUC:0郾 883).HOTAIR expression was significantly correlated with pathological stage(P 0郾 005).There was no significant correlation betweenHOTAIR and overall survival(OS),disease specific survival(DSS),and progression鄄free survival(PFI)in LUSC pati
9、ents.The genes co鄄expressed withHOTAIR were enriched in various immune response biological processes.Conclusion:HOTAIR expression is upregulated in LUSC,and significantlycorrelated with poor survival prognosis.The findings suggest that HOTAIR may serve as a biomarker and potential therapeutic target
10、 for LUSC.揖Key words铱lung squamous cell carcinoma;long non鄄coding RNA HOTAIR;bioinformatics摇 摇 世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示,每年约有 200 万人被诊断为肺癌,其死亡人数约占癌症总死亡人数的 18%1-2。中国东部和城市地区的肺癌发病率较高,其中吸烟、长期接触惰性气体、空气污染都是导致肺癌的高危因素3-4。非小细胞肺癌(nonsmall鄄cell lung cancer,NSCLC)包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌5,大约占所有肺癌病例的 85%。肺鳞癌(lung squamous
11、cell carcino鄄ma,LUSC)常见于中央型肺癌,早期常引发支气管狭窄,甚至可以发展为阻塞性肺炎6。LUSC 预后不佳是目前的棘手问题,详细了解 LUSC 发生发展的机制对于改善该病生存率至关重要。914皖南医学院学报(Journal of Wannan Medical College)2023;42(5)长链非编码 RNA(long non鄄coding RNA,ln鄄cRNA)是一类长度大于 200 个核苷酸的 RNA7,一般无蛋白编码能力。研究表明,lncRNA 异常表达往往与肿瘤的发展和转移密切相关8-9。长链非编码RNA HOTAIR(long non鄄coding RNA
12、 HOTAIR,HO鄄TAIR)10在多种癌症中发挥重要作用。Liu 等11研究表明,HOTAIR 在 NSCLC 组织中显著上调,并通过下调 HOXA5 影响 NSCLC 细胞侵袭和转移。推测 HOTAIR 可能代表预后不良的新标志物,并且是NSCLC 干预的潜在治疗靶点。此外有研究报道VPS9D1鄄AS1、MALAT鄄1 等 lncRNA 与 LUSC 患者的生存相关12-13。HOTAIR 在 LUSC 发生发展中发挥的调节作用仍有待充分研究。本研究采用 lncRNA 转录组范围的微阵列方法,探讨 HOTAIR 在 LUSC 发生、转移及预后过程中的具体功能,为后续探讨其机制,寻找潜在的
13、分子标志物及药物治疗靶点提供理论及实验基础。1摇 材料与方法1.1摇 数据处理及分析摇通过 TIMER 数据库分析33 种癌症中 HOTAIR 的表达情况;在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中下载配对及非配对 LUSC 患者项目中 level 3 HTSeq鄄FPKM 格式的 RNAseq 数据,利用 R 语言软件中的 R 包,主要为 ggplot2(用于可视化),将 FPKM 格式的 RNAseq 数据转换成 TPM格式并进行 log2 转化,采用 Mann鄄Whitney U 检验。利用 LinkedOmics 数据库(http:/www.linkedomics.org/login.php
14、)下载 LUSC 中共表达 HOTAIR 基因,通过 Pearson 相关系数确定 HOTAIR 共表达基因,筛选出正负相关的前 50 个基因,通过热图及数据分析展示结果,利用基因集合富集分析探索 HOTAIR 及其共表达基因的基因本体生物学过程(GO_BP)和KEGG 通路。1.2摇 HOTAIR 表达差异与临床参数及预后的关系摇 下载 TCGA 数据库中 LUSC 临床数据,根据中位数将数据分为高、低表达 HOTAIR 组,对下载的临床数据采用回归模型进一步分析 HOTAIR 表达水平与LUSC 临床病理特征之间的关系,survival 包分析HOTAIR 与整体生存期(overall s
15、urvival,OS)、疾病特异性生存期(disease specific survival,DSS)、无进展生存期(progression鄄free survival,PFS)的关系。1.3摇 LUSC 中共表达基因数据筛选富集及免疫分析摇 LinkedOmics 数据库确定 HOTAIR 的共表达基因,筛选出正、负相关的前 50 个基因,并通过热图和火山图显示结果。本研究利用基因集富集分析(GSEA)探索 HOTAIR 及其共表达基因的 GO_BP和 KEGG 路径。免疫浸润算法使用 ssGSEA(GSVA包内置算法);使用 TIMER 软件验证不同 HOTAIRmRNA 表达水平与 TC
16、GA 数据库中 LUSC 免疫细胞浸润的相关性。1.4摇 统计学方法摇在 TCGA 数据库中下载 HTSeq鄄FPKM 格式的 RNAseq 数据,采用秩和检验分析 HO鄄TAIR 在 LUSC 中的表达情况;采用 Cox 回归分析HOTAIR 表达水平与 LUSC 临床病理特征之间的关系,survival 包用于生存资料的统计分析及可视化。LinkedOmics 数据库(http:/www.linkedomics.org/login.php)下载 LUSC 中共表达 HOTAIR 基因,通过Pearson 相关系数确定 HOTAIR 共表达基因。2摇 结果2.1摇 HOTAIR 在泛癌中的表
17、达情况摇 从 TIMER2.0数据库下载并分析 HOTAIR 在 34 种常见癌症中的表达情况。结果显示 HOTAIR 在乳腺癌、胆管癌、结肠癌、食管癌、头颈鳞癌、肾透明细胞癌、肺鳞癌等多种癌症中表达上调,仅在肾嫌色细胞癌中低表达(图 1)。图 1摇 HOTAIR 在泛癌中的表达情况2.2摇 HOTAIR 在 LUSC 中的表达情况摇 通过对 TC鄄GA 数据库中 LUSC 数据处理分析,可以看出 551 对非配对 LUSC 样本中(包括 49 例正常样本及 502 例肿瘤样本)HOTAIR 在 肿 瘤 组 织 中 高 表 达(t=5郾 220,P0郾 001,图 2A);在 49 对配对 L
18、USC 样本中,HOTAIR 在肿瘤组织中表达上调(t=4郾 138,P0郾 001,图 2B);分析 HOTAIR 在 LUSC 中的诊断价值,受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)=0郾 883(95%CI:0郾 854 0郾 912);灵敏度为 0郾 939,特异度为 0郾 779(图 2C)。2.3摇HOTAIR 表达情况与 LUSC 患者的临床特征之间的关系摇通过 TCGA 数据库,将 LUSC 患者的临床数据进行分析,将 502 例患者按中位数分为高、低表达两组,进行临床病理特征分析时,剔除临床性状未知的标本。结果显示,HOTAIR 表达与患者的病理分级密切相关(P0郾 05
19、,表 1)。024皖南医学院学报(Journal of Wannan Medical College)2023;42(5)A.非配对 LUSC 患者中 HOTAIR 表达情况(n=551;P0郾 001);B.LUSC 患者及其配对正常组织中 HOTAIR 的表达情况(n=49;P0郾 001);C.LUSC 患者中 HOTAIR 的 ROC 分析(n=551)。图 2摇 LUSC 患者中 HOTAIR 表达情况表 1摇 HOTAIR 表达与 LUSC 患者临床病理特征之间的关系n=502,n(%)临床病理特征HOTAIR低表达组HOTAIR高表达组字2/ZP肿瘤大小1郾 1750郾 240摇
20、 T1摇 56(22郾 3)摇58(23郾 1)摇 T2158(62郾 9)136(54郾 2)摇 T3摇 27(10郾 8)摇44(17郾 5)摇 T410(4郾 0)13(5郾 2)淋巴结转移*1郾 9450郾 052摇 N0171(69郾 0)149(60郾 0)摇 N1摇 56(22郾 6)摇75(30郾 2)摇 N219(7郾 7)21(8郾 5)摇 N3摇2(0郾 8)摇3(1郾 2)远处器官转移*0郾 0001郾 000摇 无(M0)206(98郾 1)206(98郾 6)摇 有(M1)摇4(1郾 9)摇3(1郾 4)性别0郾 0930郾 760摇 女摇 64(25郾 5)摇67
21、(26郾 7)摇 男187(74郾 5)184(73郾 3)年龄*/岁0郾 0740郾 786摇 65摇 96(39郾 3)摇95(38郾 2)摇 逸65148(60郾 7)154(61郾 8)是否吸烟*1郾 9760郾 160摇 否12(4郾 9)摇6(2郾 5)摇 是235(95郾 1)237(97郾 5)预后0郾 5200郾 471摇 存活147(58郾 6)139(55郾 4)摇 死亡104(41郾 4)112(44郾 6)病理分级*3郾 1610郾 002摇 玉143(57郾 7)102(40郾 8)摇 域摇 63(25郾 4)摇99(39郾 6)摇 芋摇 38(15郾 3)摇46(
22、18郾 4)摇 郁摇4(1郾 6)摇3(1郾 2)注:*表示部分指标存在缺失值。2.4摇HOTAIR 表达与 LUSC 患者预后之间的关系摇 剔除 TCGA 数据库中因随访资料缺失及预后资料缺失的数据,用 survminer 包以及 survival 包进行数据的可视化及数据分析,将 496 例 LUSC 患者分为高、低表达 HOTAIR 两组(其中高表达组 314 例;低表达组 182 例),结果显示,与低表达 HOTAIR 组相比,高表达 HOTAIR 组的 LUSC 患者远期生存预后不理想。高表达 HOTAIR 组患者的总体生存预后较差,其中位生存时间为 44郾 9 个月;低表达 HOT
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