MTM1基因突变致中央核肌病1例并文献复习.pdf
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1、:13 10山西医药杂志2 0 2 3年9月第52 卷第17 期ShanxiMedJ,September2023,Vol.52.No.17MTM1基因突变致中央核肌病1例并文献复习田雯尹梦笛秦怀雪向龙【摘要】目的总结1例儿童中央核肌病临床及基因突变特征并进行文献复习。方法回顾性分析2021年1至4月反复在成都市第一人民医院儿科门诊就诊及住院的1例诊断为中央核肌病患儿的临床资料。并抽取先证者外周血提取 DNA进行高通量测序,发现了MTM1基因的1个错义突变。随后抽取患者父母的外周血对发现的突变进行验证,并进行突变致病性分析。结果患儿,男性,生后因“室息复苏后33min收人我科,查体上嘴唇呈倒“V
2、字形,下颌偏小,可见三凹征及漏斗胸,手指脚趾细长,肌张力低下,原始反射未引出。患儿因呼吸困难上机时间长,出院后家庭氧疗,因吞咽困难需管饲喂养,反复于我科门诊就诊及住院治疗,终因室息抢救无效死亡。全外显子测序发现患儿MTM1基因存在错义突变c.142GC(exon4)p.E48Q,结合患儿临床特点,确诊为X连锁隐性遗传中央核肌病(XLMTM)。家系验证变异遗传自母亲,母亲为健康表型。文献复习发现目前国内报道的MTM1突变致 XLMTM病例较少,国外报道该类肌病表型非常严重,常在新生儿期发病并在婴儿期死亡。结论通过临床资料及基因分析确诊了1例自新生儿期发病的中央核肌病,基因分析证实了MTM1基因c
3、.142GC(p.E48 Q)为该患儿的致病突变,该突变在国内外鲜有报道,拓展了MTM1基因的突变谱。结合文献复习旨在提高临床医师对该病的认识,早期明确诊断并为家属提供遗传咨询及产前诊断,避免同样疾病的再次发生。【关键词】肌张力过低;肌病;中央核;基因连锁;突变Centronuclear myopathy caused by MTM1 gene mutation:a case report and literature review Tian Wen,Yin Mengdi,Qin Huaixue,Xiang Long.Department of Pediatrics,Chengdu First
4、 Peoples Hospital,Sichuan610095,ChinaAbstract Objective To explore the clinical and gene mutation characteristics of a patient withcentronuclear myopathy,and the relative knowledge was studied.Methods The clinical data of a child withcentronuclear myopathy who repeatedly visited the pediatric outpat
5、ient and inpatient department of Chengdu FirstPeople s Hospital from January to April 2021 were retrospectively analyzed.Then DNA was extracted from theperipheral blood of the proband for high-throughput sequencing,neuromuscular disease-related genes were analyzed,and a missense mutation of MTM1 gen
6、e was found.Subsequently,the peripheral blood of the parents were sampledfor sequencing,the sequencing results were compared with the normal sequence,and the pathogenicity of themutation was analyzed.Results A boy was admitted to our department due to asphyxia after birth.Physicalexamination showed
7、an inverted V-shaped upper lip,a small jaw,three concave signs and a funnel chest,slenderfingers and toes,hypotonia,and no original reflex.The child was treated with oxygen therapy at home afterdischarge and tube feeding due to dysphagia.He was repeatedly treated in the outpatient department andhosp
8、italized in our department,and finally died due to asphyxia.Whole exome sequencing revealed a missensemutation c.142G C(exon4)p.E48Q in the MTM1 gene.Combined with the clinical characteristics of the child,hewas diagnosed with X-linked recessive myotubular myopathy(XLMTM).The mutation was inherited
9、from the mother,who had a healthy phenotype.Literature review found that few cases of XLMTM caused by MTM1 mutations havebeen reported in China,and foreign reports have shown that the phenotype of XLMTM is very serious,and the onsetand death of XLMTM usually occur in the neonatal period.Conclusion T
10、his study confirms a pedigree with centralnuclear myopathy by clinical examination and genetic analysis.The disease began in the neonatal period.Geneticanalysis shows that MTM1 gene c.142GC(p.E48Q)is the pathogenic mutation of this pedigree.This mutation isreported for the first time at home and abr
11、oad.This study expands the mutation spectrum of MTM1 gene.Combinedwith literature review,this paper aims to improve clinicians understanding of the disease,make an early diagnosis,provide genetic counseling and prenatal diagnosis for families,and avoid the recurrence of the same disease.Key words Mu
12、scle hypotonia;Myopathy,central core;Genes,X-linked;MutationD0I:10.3969/j.issn.0253-9926.2023.17.006作者单位:6 10 0 95四川省成都市第一人民医院儿科通信作者:向龙山西医药杂志2 0 2 3年9月第52 卷第17 期ShanxiMedJ,September2023,Vol.52.No.17中央核肌病(centronuclearmyopathy,CNM)又称肌管肌病,是一种先天性肌病,主要特征为进行性肌无力,肢体、躯干和颈部肌肉萎缩,同时可能也会影响远端肌肉,肌无力可能出现在儿童期或者青春期
13、,也可能到30 岁都不会明显,上脸下垂是一种常见的临床特征。最突出的病理学特征包括具有中央核的肌纤维比例增高、几乎无肌纤维坏死或再生、肌浆沿着中央核呈放射性排列、肌纤维主要为I型且发育不良。Spiro等 在196 6 年首次报道了1例12 岁的男性患者自出生起即表现全身肌肉无力,眼肌麻痹和上眼脸下垂。CNM常见的致病基因有动力蛋白2(DNM2)、桥接整合因子1(BIN1)、肌微管蛋白1(MTM1),分别引起常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性的中央核肌病,DNM2突变所致CNM最为常见,其次是MTM1突变所致X连锁隐性遗传中央核肌病(X-linked myotubularmyopathy,X
14、LMTM)2。M T M 1 编码肌管蛋白,这是一种内体磷酸酶,作用于去磷酸化关键的第二信使磷脂酰肌醇3磷酸(PI3P)和三磷酸肌醇(PI3),5-二磷酸(5P2)。XLM T M 的临床特征是严重的肌肉无力,并与多种残疾(包括呼吸机和轮椅依赖)和大多数患者的早期死亡有关 3。Laporte等 4(2 0 0 0 年)对55例XLMTM患儿进行基因检测,检测到MTM1基因上2 9 个变异,包括16个新报道的变异位点。MTM1基因截断变异导致的临床表现较严重,MTM1基因错义变异导致的临床表现相对较轻。国外报道XLMTM发病率为2/10万男性新生儿5,我国尚无此病流行病学数据,至今为止国内共报道
15、了10 例MTM1突变所致XLMTM。我科于2 0 2 1年通过临床症状及基因检测确诊了1例生后即发病的XLMTM,随后对患儿父母进行了基因验证,并结合文献复习总结患儿病历资料及基因突变特点。1资料与方法1.1临床资料先证者,男,出生后因“室息复苏后33min”入院,并因“呛奶、咳嗽、发、呼吸困难等”反复在我科门诊及住院部治疗。我们对患儿整个疾病过程及转归进行病史采集、体格检查、实验室及影像学检查和基因检测。1.2基因测序抽取患儿外周血,联合北京凯昂医学检验实验室进行DNA提取,建库,采用凯昂专利“聚合探针”:13 11进行捕获,在Illumina Novaseq高通量测序仪上进行测序,根据患
16、儿的症状重点分析了先天性肌病相关基因:TNNT1、RYR1、BIN1、D NM 2、M T M 1、T T N、MYH7等。同时采集患儿父母的外周血,提取DNA,对患儿出现的变异,在父亲、母亲的样本中进行变异来源的验证。MTM1 基因的参考转录版本为NM_000252。致病性评判标准遵从ACMG遗传变异分类标准与指南。应用Polyphen-2、SIFT、MutationTaster对突变的致病性进行预测分析并进行保守性预测。2结果2.1临床资料患儿男,出生后因“室息复苏后33min收人我科,系妊2 产1(G2P1),40*周,“社会因素”剖宫产,出生体质量37 7 0 g,身长51cm,头围3
17、4cm,无胎膜早破,羊水清亮,产前胎心无异常,孕妇自觉平素胎动少,产前无异常。第一次妊娠(G1)系人工流产,非近亲婚配,否认家族病史。患儿生后心率7 5次/min,无自主呼吸,四肢瘫软,全身发,予以室息复苏抢救,1min Apgar评分 4 s、5mi n A p g a r 评分 7 s、10 mi n A p-gar评分9分,入院查体:反应差,气管插管下自主呼吸弱,可见三凹征及漏斗胸。皮肤可见散在出血点。头顶枕部可扪及7 cmx6cmx2cm大小包块,部分有波动感,超过骨缝。上嘴唇呈倒“V”字形,下颌偏小(图1A,1B)。双肺闻及湿啰音,心音欠有力,腹软,肝脾无肿大。手指脚趾细长(图2 A
18、,2B),四肢肌张力减弱,围巾征阳性,原始反射未引出。初步诊断:新生儿室息、新生儿肺炎、先天性肌病。入院后患儿反复呼吸费力,气道及口腔分泌物多,吞咽困难,四肢松软,自主活动少。予以呼吸机辅助通气支持,多次撤机失败,最终使用有创呼吸机10 d、无创呼吸机16 d后改鼻导管低流量吸氧。病程中白细胞及血小板数量下降,胸部X线片可见大量斑点影及实变,考虑感染重,予积极抗感染治疗同时加强气道管理持续低负压口腔吸引防止误吸。全程管饲喂养,生后32 d带鼻饲管出院,家庭氧疗。住院期间辅助检查:生后1d查肌酶示肌酸激酶(CK)8 17 U/L,C K 同工酶(CK-MB)39 1U/L,后复查CK294U/L
19、,CK-MB34U/L。头颅彩色多普勒超声颅内未见明显出血及积水征象。头颅及胸部CT:脑实质未见确切病变,右侧额顶部、左侧额部头皮血肿,双肺渗出、节段实变。脑脊液检查正常。脑电图示上边界 10 V,下边界 5V,背景活动连续,睡眠觉醒周期成熟,未见明显异常放电。心脏彩色多普1312图1患儿面部照片(A:上嘴唇呈“V字形;B:下颌偏小)山西医药杂志2 0 2 3年9月第52 卷第17 期ShanxiMedJ,September2023,Vol.52.No.17频位点),可排除该突变为基因多态,致病性证据为中等。功能性预测结果:Polyphen-2(0.068,Benign)、SIFT(0.003
20、,Damag-ing)Mutation Taster(1.0,Dis-ease_causing)对突变的致病性进行预测分析。保守性预测结果:该突变位点保守性预测均为保守区域BGERP+(5.62,Con-served)。综合判断该例患儿基因突变为 MTM1基因c.142GC(p.E48Q)。140REFTAAATAACTTCTTTGTCTATTSEQ TAAATAA150GTCTAT2A图2 患儿手指脚趾照片(A:手指细长;B:脚趾细小)勒超声可见房间隔中份斜形分离。甲状腺功能正常,遗传代谢病检查无异常。听力筛查右耳未通过。患儿出院后因“呛奶、咳嗽、发、呼吸困难等”反复在我科门诊及住院部治疗。
21、生后1个月2 1 d因“吐奶、气促1周,咳嗽2 d再入院,人院诊断:重症肺炎,先天性肌病等。人院查体:神志清楚,病情淡漠,无异常哭闹及呻吟,鼻翼扇动,双肺可闻及粗湿啰音,心脏闻及收缩期级杂音,四肢肌张力减弱,双上肢肌力3级,无肢体瘫痪,腹壁反射正常引出,双侧膝腱反射正常引出,巴宾斯基征阴性,克氏征阴性。痰培养:解鸟氨酸拉乌尔菌阳性。住院过程中出现呼吸心跳骤停1次,予心肺复苏抢救后恢复,后好转出院。出生后2 个月2 4d在我科门诊因室息抢救无效死亡。2.2基因测序患儿高通量测序结果(图3)提示在X染色体MTM1基因4号外显子存在一处错义突变c.142GC(p.E48 Q)图3A),导致MTM1基
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