CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用.pdf
《CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用.pdf(8页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用363李春晖李春蕊*华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科,湖北武汉430 0 30摘要嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤取得了令人瞩目的成绩,研究者尝试将该技术拓展用于系统性红斑狼疮、视神经脊髓炎、重症肌无力、1型糖尿病等自身免疫性疾病。本文概述了CAR-T、嵌合自身抗体受体T细胞(CAAR-T)和嵌合抗原受体调节T细胞(CAR-Treg)治疗自身免疫性疾病的病理基础及研究进展。关键词嵌合抗原受体T细胞;嵌合自身抗体受体T细胞;嵌合抗原受体调节T细胞;自身免疫性疾病中图分类号R593.2
2、Application of CAR-T cell therapy in autoimmune diseases LI Chun-hui,LI Chun-rui*.Department of Hematology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Hubei Wuhan 430030,ChinaCorresponding author:LI Chun-rui,E-mail:cunrui5650 Abstract Chimeric antigen recepto
3、r T(CAR-T)cell therapy has garnered remarkable achievements in the treatment ofhematologic malignancies,prompting researchers to explore the application of CAR technology for refractory autoimmunedisorders,including systemic lupus erythematosus,neuromyelitis optica,myasthenia gravis,type 1 diabetes,
4、and so on.This article provides an overview of the pathological basis and recent advancements in utilizing CAR-T,chimeric autoantibodyreceptor T cells(CAAR-T),and CAR-T regulatory cells(CAR-Treg)for the treatment of autoimmune diseases.Key words Chimeric antigen receptor T cell;Chimeric autoantibody
5、 receptor T cell;Chimeric antigen receptor regula-tory T cell;Autoimmune diseases自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体产生免疫反应,导致自身组织受损的一类疾病。根据受累部位的不同,自身免疫性疾病可以分为两大类:一类是器官特异性自身免疫性疾病,例如神经系统受累的重症肌无力(myastheniagravis,MG)、破坏胰岛细胞的1 型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)、累及肝脏的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,A IH)等;另一类是涉及多个组织和器官、反映免疫失衡的系统性自身免疫性
6、疾病,如类风湿关节炎(rheumatoid ar-thritis,RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythe-matosus,SLE)、干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)等。改善病情的抗风湿药、非留体抗炎药和糖皮质激素是目前控制自身免疫疾病的主要手段,但仍有一半以上患者对上述治疗反应不佳。嵌合抗原受体T(c h i m-eric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤中取得了显著的疗效,商品化CD19 CAR-T细胞治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的客观缓解率(
7、objective response rate,ORR)率为 52%8 2%,完全缓解(complete response,CR)率为40%58%,*基金项目:国家自然科学基金(No:82170223)通信作者:李春蕊,E-mail:c u n r u i 56 50 h u s t.e d u.c n,湖北省武汉市硚口区解放大道10 95号文献标识码AD0110.11768/nkjwzz202305031年的无进展生存(progression-free survival,PFS)率为33.2%46.6%2 。靶向B细胞成熟抗原(B-cellmaturation antigen,BCMA)的商
8、品化CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤的 ORR 为7 2%97%,CR率为28%74.3%3。本文概述了CAR-T,嵌合自身抗体受体 T 细胞(chimeric autoantibody receptor T cells,CAAR-T)和嵌合抗原受体调节T细胞(chimeric anti-gen receptor regulatory T cells,CAR-Treg)等疗法在自身免疫性疾病治疗领域的应用基础及研究进展,相关临床试验的开展见表1。CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的基础自身免疫性疾病的潜在致病因素未完全清楚,涉及的病理因素主要有3个:自身抗体的存在;与疾病相关的自身反应性淋巴细
9、胞;介导免疫耐受的Treg细胞减少或功能缺失。自身抗体可通过补体依赖的细胞毒作用(complementdependent cyto-toxicity,CD C)和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)以及免疫复合物沉积等机制介导组织损伤。364临床研究NCT05859997NCT05263817NCT05798117NCT05030779NCT05765006NCT05930314NCT05474885NCT05846347NCT05869955NCT05828225NCT05828212NCT0
10、4146051NCT05085431NCT03605238NCT05239702NCT05858684NCT05085418NCT05085444NCT04561557NCT03030976NCT05459870ChiCTR2200061267ChiCTR2100049920ChiCTR1900023139NCT05451212NCT04422912注:根据2 0 2 3年7 月9日访问的网站和,目前有2 6 项临床试验注册来评估CAR-T/CAAR-T治疗自身免疫性疾病,尚无 CAR-Treg 注册与自身免疫性疾病相关的病理细胞主要包括产生自身抗体的B细胞、活化的T细胞和抗原呈递细胞(a n
11、 t i g e n-p r e s e n t i n g c e l l s,A PCs)。B 细胞通过产生自身抗体、释放促炎细胞因子和作为APCs激活自身反应性T细胞,在多种自身免疫性疾病的进展中发挥关键作用 4。调节性T细胞能够直接抑制自身反应细胞的激活、扩增,调节免疫系统、避免机体发生免疫异常,对维持外周耐受性至关重要 5。Treg细胞表面高表达CD25可通过高亲和力竞争性结合IL-2来抑制效应性T细胞的激活;也可以分泌抗炎细胞因子如IL-10、IL-35和TCF-b5.6;还可以通过内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期表1CAR-T及CARR-T细胞治疗自身免疫性疾病
12、临床试验开展情况细胞治疗CD19 CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19 CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19 CAR-TCD19 CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19 CAR-TCD19 CAR-TCD19 CAR-TBCMA CAR-TCD19/BCMA CAR-TtanCART19/20CD7 CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19/BCMA CAR-TBCMA CAR-TCD19 CAR-T4SCAR-TBCMA-CD19 CAR-TCD19/BCMA CAR-TCD19 CAR-T
13、MuSK-CAARTDSG3-CAART疾病系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、炎性肌病、ANCA相关性血管炎、抗磷脂综合征POEMS综合征、淀粉样变性、自身免疫性溶血性贫血、血管炎系统性红斑狼疮、狼疮肾炎系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮难治性系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、免疫性血小板减少症复发/难治性系统性红斑狼疮难治性系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、免疫性血小板减少症系统性红斑狼疮重症肌无力视神经脊髓炎全身型重症肌无力干燥综合征视神经脊髓炎克罗恩病、溃疡性结肠炎难治性系统性红斑狼疮免疫性肾炎、狼疮肾炎系统性硬化症神经系统的自身免疫性疾病:视神经脊髓炎、重症肌无力、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病
14、、免疫介导的坏死性肌病等系统性红斑狼疮自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病MuSK阳性重症肌无力天疱疮CTLA4导致APC抗原共刺激受体CD80/CD86发生胞噬作用,从而抑制APC对T细胞的激活和应答。目前,CAR-T细胞、CAAR-T细胞和 CAR-Treg细胞是研究最广泛的3种策略,见图1。CAR-T是一种过继性 T 细胞疗法(adoptive T cell therapy,ACT),其通过逆转录病毒或慢病毒将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转人T细胞,使T细胞直接与靶细胞表面的特异性抗原相结合而被激活,通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤靶细胞,同
15、时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤靶细胞。CAR-T还可形成免阶段未知I期I/II期1期1期I期I期1期1期I期1期I期I期I期I期I期II期IV期VI期I期I/II期0期1期0期1期I期国家中国中国西班牙,德国中国中国中国中国中国美国,德国中国中国美国,加拿大中国中国中国中国中国中国中国中国中国中国中国中国美国美国内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期疫记忆T细胞,产生持久的治疗效果,这对于自身免疫疾病的长期管理和控制非常关键,可能降低复发的风险 7 9。CAAR-T 是类似于 CAR-T 细胞的一种细胞,通过改造 T细胞使其表达自身抗原,靶向B细胞表面的 B 细胞抗
16、原受体(B-cell receptor,BCR),从而特异性地清除导致自身反应的B细胞,而不影响正常 B 细胞功能。CAR-Treg 细胞,即将CAR结构装载到Treg细胞表面,靶向自身免疫部位,发挥Treg细胞的免疫抑制作用,恢复自身免疫部位的免疫平衡,且不产生全身免疫耐受 10.1。相比传统的免疫调节治疗方法,CAR-Treg治疗能够更准确地定位和调节病变部位的免疫反应,促进自身免疫性疾病患者重新建立免疫耐受,减少对正常免疫功能的干扰。CAR-T和 CAAR-T治疗自身免疫性疾病进展系统性红斑狼疮SLE主要特征是免疫失调、出现抗核抗体(antinuclear antibody,A NA)和
17、细胞质抗体,这些抗体会形成免疫复合物,激活补体和促进炎症细胞因子释放,引起免疫系统攻击自身健康组织和细胞。B 细胞对 DNA 和核抗原的病理反应先于临床症状,故常常采用B细胞耗竭疗法,免疫抑制剂和激素类药物控制SLE。2 0 2 1年8 月,GeorgSchett团队报道了首例严重SLE患者接受CD19CAR-T 细胞治疗的数据 12 ,在治疗后的第 44 天,该患者的SLE疾病活动指数从16 分降至0 分,未出现明显副作用。2 0 2 2 年9月,该研究团队报道了另外5 名接受 CD19 CAR-T细胞治疗的难治性 SLE 患者,所有患者的病情均得到改善,所有患者的狼疮性肾炎均被治愈,血清补
18、体、抗双链DNA抗体恢复正365常。此外,CAR-T治疗后SLE相关其他症状如关节炎、疲劳、心脏瓣膜纤维化等消失,在长达17 个月的随访中所有患者都实现了无药物缓解 13。2 0 2 3年4月,靶向 CD19的CAR-T药物瑞基奥仑赛注射液(简称 relma-cel)用于治疗中重度难治性 SLE的新药临床试验申请(IND)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的默示许可。视神经脊髓炎谱系障碍视神经脊髓炎谱系障碍(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种中枢神经系统的自身免疫性炎症性疾病,发病特征包括急性发作的双侧或短时间内相继出现的视神经
19、炎(导致严重视力丧失)或横贯性脊髓炎(常引起肢体无力、感觉缺失和膀胱功能障碍),并有典型的复发病程。视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)的病因主要与水通道蛋白4抗体(aquaporin4immunoglobulin G,AQP4-IgG)介导的脱髓鞘和轴突损伤有关。B细胞及浆细胞会产生抗AQP4抗体,通过ADCC、CD C效应损伤星形胶质细胞,进而诱导自身免疫相关的脱髓鞘改变 4。基于CAR-T细胞在清除B细胞肿瘤方面的卓越能力,可被用于复发/难治性 NMOSD 的治疗中。一种靶向 CD19 和CD20的串联CAR-T细胞(tanCART19/20)正在临床试验(N
20、CT03605238),以评估其在治疗NMOSD方面的安全性和有效性 15。另外,华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队发起的一项开放标签的I期临床试验(NCT04561557)使用BCMA特异性 CAR-T细胞治疗AQP4抗体相关的NMOSD患者 16 。共有12 名患者接受了BCMACAR-T细胞治疗,中位随访5.5个月,11例(9 2%)受试者未观察到 NMOSD的复发。所有 12 例受试者发生了1脑和神经自身反应性淋巴细胞甲状腺神经肌肉接头麒腺肝脏CAR-T细胞毒效应CAAR-TCAR-Treg免疫抑制效应FITC-CAR-T肠道关节自身免疫性疾病常见累积部位图1自身免疫性疾病
21、常见累计部位与CAR-T及其衍细胞相关细胞治疗自身免疫疾病的机制肾胜皮肤CAR-T细胞清除自身反应性淋巴细胞366至2 级的细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS),但均未发生任何免疫效应细胞相关神经系统综合征(immune effector cell-associated neuro-logic syndrome,ICANS)。其中6 例(50%)受试者视力改善、8 例(6 7%)受试者行走能力改善、9 例(75%)受试者直肠膀胱功能改善。在其它生活质量量表与疼痛量表方面也观察到了相应的改善。重症肌无力MG是一种由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(
22、neuromuscular junction,NM J)传递障碍的自身免疫性疾病,主要由抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体引起 17 。B细胞在MG 的病理过程中发挥着至关重要的作用 4.18 Descartes-08是由 mRNA表达 CAR 来制备 CAR-T的疗法,可短暂而非永久的表达CAR分子,从而降低了传统 CAR-T细胞疗法的固有风险,其靶向BCMA,用于治疗全身型重症肌无力(generalized my-asthenia gravis,gMG)。最近 Tahseen Mozaffar 等公布了使用 Descartes-08 治疗 gMG
23、患者的 I b/a 期临床试验的结果 19,第一个队列的3例gMG患者均表现出显著的疾病改善,且对药物耐受良好,没有发生 CRS或其它严重的不良反应。第2 部分的11例gMG患者中位随访5个月(范围39 个月),没有剂量限制性毒性、CRS或神经毒性,且在输注后长达9 个月的随访中,MG临床表现显著改善。寻常性天疱疮寻常性天疱疮(pemphigus vul-garis,PV)是一种自身免疫性大疱性疾病,其发病机制涉及针对桥粒蛋白1和桥粒蛋白3(Dsg3)的自身抗体。这些抗体会破坏桥粒,影响表皮角质形成细胞之间的内聚,对健康皮肤功能造成损害,在皮肤或黏膜(如生殖器或口腔)上形成水泡和溃疡。近期,E
24、llebrecht 等设计了一种CAAR-T细胞治疗方法,可靶向产生Dsg3特异性自身抗体的B细胞。在体外培养的细胞中,Dsg3-CAAR-T细胞表现出对表达Dsg3 BCR 的 B 细胞的特异性毒性,降低了 Dsg3 自身抗体的滴度。此外,对PV小鼠模型进行的研究显示,Dsg3-CAAR-T细胞可以在体内持续存在,并靶向抑制Dsg3特异性B细胞 2 0 。Dsg3-CAAR-T细胞针对黏膜型PV患者的一期临床试验(NCT 0 442 2 912)数据尚未公布。这款Dsg3-CAAR-T细胞疗法,旨在选择性地靶向和杀死产生 Dsg3抗体的B细胞,同时保留对免疫功能至关重要的健康B细胞。进一步的
25、研究和临床试验将有助于评估CAAR-T在治疗PV方面的潜力。1 型糖尿病T1D 是一种在自身免疫、遗传、病内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期毒感染等多种因素作用下,以T细胞介导的胰腺细胞破坏为特征的自身免疫性疾病 2 1。用于治疗T1D 的 CAR-T细胞有两种,其中一种是靶向并摧毁参与破坏细胞的自身免疫细胞。非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mouse,NOD)的主要自身抗原表位在胰岛素 B链9-2 3肽段残基之间,与 NODMHC II类分子(I-Ag7)结合后,形成致病性复合物I-Ag7-B:9-23(R3)2 2 。2 0 19年李章等 2 3 首
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- CAR 细胞 治疗 自身免疫 性疾病 中的 应用
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。