B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展.pdf
《B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、:4262 侯勇哲,等B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展B7家族在急性髓性白血病中的表达及免疫治疗研究进展侯勇哲12,张琴,吴涛”,陈雅洁12,游静茹12,杨璐12,张杉杉12,白海21甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州7 30 0 30;中国人民解放军联勤保障部队第940 医院全军血液病中心,甘肃兰州7 30 0 50【指示性摘要】急性髓性白血病(AML)是一种克隆性造血干细胞疾病,可重塑骨髓微环境从而促进肿瘤复发和耐药形成。B7家族分子在多种肿瘤组织中异常表达,且B7家族分子通过免疫和非免疫途径影响免疫反应和肿瘤进展,是潜在的治疗靶点。然而,B7分子在AML中的表达特征
2、和治疗价值仍不清楚。本文将从B7家族分子的特性、在AML中的表达模式及意义作一综述,以期B7分子在AML免疫治疗中发挥重要作用。【关键词】B7家族;急性髓性白血病;免疫应答;程序性死亡受体配体-1Modern Oncology 2023,31(22):4262-4267【中图分类号】R733.71【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 2-42 6 2-0 6Research progress on the expression and immunotherapy of B7 family in acute myeloidleukemiaHOU Yongzhe-2,ZHANG
3、 Qin,WU Tao*,CHEN Yaje2,YOU Jingru-,YANG Lu-,ZHANG Shanshan-2,BAI Hai?Gansu University of Traditional Chinese Medicine,First Clinical Medical College,Gansu Lanzhou 730030,China;Hematological DiseaseCenter of PLA,the 940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese Peoples Liberation Army,G
4、ansu Lanzhou 730050,China.Abstract JAcute myeloid leukemia(AML)is a clonal hematopoietic stem cell disorder that has the ability to re-shape the bone marrow microenvironment and promote medication resistance and tumor recurrence.B7 family mole-cules are abnormally expressed in a range of tumor tissu
5、es,and they have an effect on immune response and tumorprogression via immunological and non-immune pathways,making them prospective therapeutic targets.However,theexpression characteristics and therapeutic value of B7 moleculesin AML are still unclear.This review analyzes the fea-tures of B7 family
6、 molecules,expression pattern and significance in AML,with the aspiration that B7 molecules willplay a prominent role in AML immunotherapy.Key words B7 family,AML,immune response,programmed death-ligand 1急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是来自骨髓异常分化的原始细胞可以无限克隆扩增,导致正常造血功能受损。在过去的几十年中,AML
7、的发病机制和临床治疗取得了突破性进展,但目前仍采用化疗、异基因造血干细胞移植(allogeneic hemato-poietic stem cell transplantation,allo-HSCT)等方案,复发难治性(relapsed/refractory,R/R)AML患者的预后仍不理想,【收稿日期】12022-04-13【修回日期】2022-08-22【基金项目】甘肃省白血病临床医学研究中心资助(编号:21JR7RA015)【作者简介】侯勇哲(1996 一),男,河南洛阳人,硕士在读,主要从事血液系统疾病相关临床工作。E-mail475919770 【通信作者】白海(196 2 一),
8、男,甘肃兰州人,主任医师,博士,主要从事白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等恶性血液病诊治及造血干细胞移植研究。E-mail:B【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672 4992.2023.22.032复发后的5年生存率约为2 7%2 。AML患者的免疫系统常受到抑制,从而影响机体抗肿瘤反应。B7家族分子通过传递共刺激或共抑制信号激活或抑制TCR信号从而调控T细胞功能,在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用。T细胞的激活有两条途径:第一条途径由T细胞表面受体复合物(T cell receptor,TCR)和抗原提呈细胞(anti-gen presenting cells,APC)表面的主要组织
9、相容性抗原复合物(ma j o r h i s t o c o mp a t i b i l i t y c o mp l e x,M H C)结合活化;第二条途径由T细胞表面的相应受体与位于APC表面的协同刺激分子结合发挥作用。在第二条途径中,B7家族成员是最重要的免疫分子。逐渐深入研究的B7家族成员包括B7-1(CD80)、B7 -2(CD 8 6)、B7 -H 1(CD 2 7 4,PD -L1)、B7 -D C(CD273,PD-L2)、B7 -H 2(CD 2 7 5,I CO SLG)、B7 -H 3(CD276)、B7 -H 4(B7 -S1,V T C N1)、B7 -H 5(
10、PD -1H,VSIR)、B7-H 6(NCR3LG 1)和 B7-H7(H H LA 2),见表13-12。B7 家族在 AML中可发挥共刺激或共抑制作用,对 T细胞的活化和功能成熟等方面起重要作用,具有免疫治疗的现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 2 期临床应用前景。本文旨在探讨 B7家族成员在AML中的表达及意义,从而为AML患者提供新的预后生物标志物和免NewB7Alias namemolecularB7-1B7-2B7-H1B7-DCB7-H2B7-H3B7-H4B7-H5B7-H6B7-H7注:+:阳性表达,一:阴性表达,?暂不确定。Note:+:Positive,-:
11、Negative,?:Not sure yet.1经典的B7家族分子B7-1和 B7-2在AML中的免疫作用及表达B7-1(CD80)和B7-2(CD86)是APC表达的共刺激分子,可以与T细胞的 CD28 和细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)结合并充当它们的配体,从而诱导机体抗肿瘤免疫反应,见图1。B71和B7-2均包括一个免疫球蛋白可变区(IgV)和一个免疫球蛋白恒定区(IgC),两者的结构相似,B7-1在 AML中很少表MHCTumorCellPD-L1APCPD-L2B7-1B7-2B7-H2B7-H3B7-
12、H4B7-H5B7-H7B7-H6TMETumor Cell图1B7家族配体和其受体功能模式图+:共刺激信号,一:共抑制信号,?:暂不确定。Fig.1 A suggested model for the functions of B7 family ligands with their cognate receptors+:Co-inhibitory signal,-:Co-inhibitory signal,?:Not sure yet.2B7H家族分子在AML中的免疫作用及表达2.1PD-L1(B7-H1)和 PD-L2(B7-DC)在 AML 中的免疫作用及表达程序性死亡受体配体1(pr
13、ogrammed death-ligand 1,PD-L1)是一种跨膜蛋白,包含了IgV、Ig C、胞内区以及跨膜疏水区,也称为 CD274 和 B7-H1。PD-L1 广泛表达于造血和非造血细胞,在实体肿瘤和血液系统肿瘤中均有异常表达5。PD-LI 与PD-1 受体形成蛋白复合体,其作为一对负性共抑制信号,组成PD-1:PD-L1信号通路,从而诱导调MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.22疫治疗策略。表1B7家族分子及其功能Tab.1B7 family molecules and their functionsCorrespondingreceptor(s)
14、CD80CD28/CTLA-4CD86CD28/CTLA-4PD-L1/CD274PD-1PD-L2/CD273PD-1ICOSLG/CD275ICOS/CD28CD276/B7RP-2TLT-2(?)B7S1/VTCN1/B7XBTLA(?)VISTA/VSIR/PD-1HCD28H(TMICD2)NCR3LG1NKp30HHLA2CD28H(TMIGD2)4263ExpressionFunctionImmune cellsNormal cells+达,而B7-2的表达较多。WHITEWAY等发现,AML患者中B7-2表达比B7-1高,且共同表达B7-1和B7-2患者的缓解期更长13。然而与
15、WHITEWAY等的结果不同,TAMU-RA等发现,B7-2 阳性表达的 AML患者的总生存期(overallsurvival,OS)比 B7-2阴性AML患者更短,此外,B7-2的表达与高白细胞综合征有关且可以促进白介素2(interleukin-2,IL-2)的产生4,提示B7-2可能是AML免疫治疗的有效靶点。TCRPD-1CD-28+CTLA-4ICOSTLT-2(2)BTLA(2)+CD28HNKp30+NK Cell节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)生成和抑制T细胞增殖14。干扰素-(inteferon-,IFN-)、IFN、IFN 和 IL-4等细胞因子可上
16、调PD-LI在 AML上的表达,在AML的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中发挥抑制 T细胞功能作用,导致AML细胞逃避抗肿瘤免疫反应得以存活15DONG等发现,AML细胞表达的PD-L1可以诱导具有高水平PD-1的 Treg 细胞扩增,且 AML细胞本身可以直接替代部分 APC的功能。Treg 细胞的数量增加进一步抑制 TReferenceAML cells+?TCellCo-stimulatory/Co-inhibitoryCo-stimulatory/Co-inhibitoryCo-inhibitoryCo-inhibitoryCo-stimulator
17、y/Co-inhibitoryCo-stimulatory/Co-inhibitoryCo-inhibitoryCo-stimulatory/Co-inhibitoryCo-stimulatoryCo-stimulatory/Co-inhibitory3456789101112:4264 细胞的免疫功能,有助于 AML 细胞增殖。此外,他们还发现IFN-显著上调了 PD-L1 在 AML细胞系 HEL 和 THP-1中的表达。然而,IFN-对 AML 细胞系 HL-60、U 937、K562中的PD-L1表达没有影响。提示不同来源的AML细胞可能对 IFN-的诱导刺激反应不同16 。肿瘤坏死因
18、子-(tumor necrosis factor-,TNF-)和脂多糖等也可诱导PD-L1的表达上调17 。沙梦琪等研究发现,AML患儿中PD-L1蛋白表达水平明显升高,且复发患儿的 PD-L1蛋白表达升高更显著,但是PD-L1对AL患儿复发风险及总生存率未表现出明显的相关性18 。YANG等发现,PD-L1 在AML患者中异常表达,主要在CD34+细胞中上调,且高表达PD-L1 的 AML患者与预后不良相关,可能的解释是PD-LI 阳性表达的AML细胞对效应T细胞介导的杀伤作用具有更高的抵抗17 。吴等研究表明,PD-LI在 AML中被免疫检查点抑制剂(immune checkpoint i
19、nhibitors,ICIs)阻断后,自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞增加了对M1、M 2、M 5和M6型AML细胞的杀伤力,且PD-1:PD-L1信号通路可以通过增加Treg细胞数量、减少免疫细胞数量、降低免疫因子水平等促进AML肿瘤的进展和免疫逃逸19。提示阻断PD-L1通路,可以重新激活机体抗肿瘤免疫功能。去甲基化药物(h y p o m e t h y l a t i n g a g e n t s,H M A s)治疗可能上调AML患者中PD-L1 和PD-L2 等免疫分子的表达。此外,R/R AML患者对地西他滨(decitabine,D A C)和阿扎胞苷(aza
20、citidine,AZA)等 HMAs 的耐药性可能是由于 PD-L1 异常表达引起的。一项评估 AZA 和抗 PD-L1抗体 avelumab在 R/R AML患者的II期临床试验中,19 名R/R AML患者接受了AZA与avelumab的联合治疗,患者的客观缓解率(overall responserate,ORR)为10.5%,中位OS为4.8 个月2 0 。另一项包括70例R/RAML患者接受AZA和nivolumab治疗的I 期研究中,患者的ORR为33%,中位OS为6.3个月2 1。因此联合PD-1/PD-L1 抗体和 HMAs 治疗 R/R AML患者可能带来较好的疗效,但不同亚
21、型AML中PD-L1的表达各有差别,且PD-L1表达的AML患者之间的免疫微环境更加复杂,故PD-1/PD-L1抗体应用于 AML的免疫治疗还需要进一步研究。程序性死亡受体配体2(programmeddeath-ligand2,PD-L2)是 PD-L1 的同源蛋白,由 2 7 0 个氨基酸组成,也称 B7-DC。PD-L2 与 PD-L1 都可以结合 PD-1,其与 PD-1的相互作用诱导抑制T细胞活化和增殖,阻止了T细胞的正常免疫功能,从而导致肿瘤进展并抑制免疫功能6 。PD-L2 的表达水平较 PD-L1 弱,低表达于树突细胞(d e n d r it ic c e lls,D C)、巨
22、噬细胞、活化的T细胞等,与PD-L1不同,虽然IFN和 IFN 对 PD-L1 的诱导能力较弱,但对PD-L2 有很强的诱导能力2 。此外,IL-4、IFN-和 EB病毒等也可以诱导 PD-L2 在 AML 等血液恶性肿瘤中的表达6.2 3。沙梦琪等研究发现,AML患儿中PD-L2高表达,且AL患儿复发时PD-12的表达更高 。ANTOHE等研究发现,超过一半的 AML患者始终表达 PD-L1和 PD-L2,且PD-L1 和 PD-L2 表达患者的 OS 降低2 4。一项研究发现,PD-L2 mRNA 在 AML 细胞系的 U937、T H P-1 中表达,且在 THP-1 细胞系中 DAC
23、呈浓度依赖性诱导 PD-L2表达的增加2 5。此外,PD-1对 PD-L2 的亲和力高于PD-L1,且 AML中 PD-L1 和 PD-L2 可以同时表达,故会影响侯勇哲,等PD-L1抗体的疗效2 3。SAXENA等在评估AZA 联合ave-lumab 治疗 AML 患者试验中发现,PD-L2 在治疗期间表达增加,且比 PD-L1 的表达更高,提示 PD-L2 可以作为 AML免疫逃逸的一种新的手段2 0 。CHEN 等发现,PD-L2 表达与 CTLA-4的表达呈正相关,而 CTLA-4高表达 AML 患者的OS较差,,且 PD-L2和CTLA-4的共同高表达与AML患者的不良OS相关6 。
24、LIANG等在AML中发现,Tox2基因的高表达与AML患者较差的 OS相关,这与PD-L2等免疫检查点基因的上调有关2 6 。进一步评估各免疫检查点之间的共同表达和协同作用,及联合ICIs的免疫疗法,将给AML的综合治疗提供新的思路。2.2B7-H2在AML中的免疫作用及表达B7-H2是由30 8 个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白,包括IgV、Ig C、跨膜疏水区及亲水结构域,也称为ICOSLG7。B7-H2的受体是T细胞可诱导共刺激分子(inducible T-cell co-stimulator,ICOS),B7-H 2:I C O S通路在控制过度免疫反应中发挥重要作用。B7-H2可以通过
25、增强T细胞功能从而抑制肿瘤细胞,然而,B7-H2 又可以通过促进Treg增殖从而抑制免疫功能,Treg通过产生 IL-10、C T LA-4 和 PD-1等抑制免疫细胞功能,促进肿瘤免疫逃逸2 7 。其表现出的双重作用可能和肿瘤类型有关。王斌等发现,在AML中2 1.42%的患者B7-H2表达阳性,主要集中在 M2、M 4 及 M5型 AML,且 B7-H2 阳性患者与较差的预后密切相关2 8 。TAMURA等发现,15.3%的AML患者表达B7-H2,其中M1、M 4,M 5和M6型AML的B7-H2 表达量高。此外,表达 B7-H2 的 AML细胞诱导 IL-4 和IL-10 的产生、抑制
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- B7 家族 急性 白血病 中的 表达 免疫 治疗 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。