2009—2021年全球耳念珠菌病的研究进展.pdf
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1、综述2 0 0 92 0 2 1年全球耳念珠菌病的研究进展王颖1,2 张园1,2 秦琴3 薛博仁4 王贺1,2(1.侵袭性真菌病机制研究与精准诊断北京市重点实验室丹娜生物分中心,天津 3 0 0 4 6 7;2.天津市侵袭性真菌病精准诊断技术企业重点实验室,天津 3 0 0 4 6 7;3.中国人民解放军3 2 0 7 2部队,北京 1 0 0 0 9 3;4.中国医药大学附设医院检验医学中心,中国台湾 4 0 4 3 2 7)【摘要】耳念珠菌是一种近年来新出现的致病性真菌,可引起严重的侵袭性感染,病死率高。通过对已报道的2 6 5例患者资料分析,发现耳念珠菌感染患者常见男性,分离株主要来自血
2、液、尿液和耳道、导管等。耳念珠菌感染患者往往伴有基础疾病,以糖尿病、高血压、肺部疾病为主。危险因素包括既往使用过广谱抗生素或抗真菌药物、内置导管、侵入性医疗操作等。该文对全球耳念珠菌感染以及新冠病毒肺炎合并耳念珠菌感染的情况进行报道,对全面了解耳念珠菌临床特征、诊断及治疗具有重要意义。【关键词】耳念珠菌;新冠病毒肺炎;感染【中图分类号】R 5 1 9.3 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 3 8 1-0 4 耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s)是对多种抗真菌药物具有耐药性的新物种,在2 0 1 9年被列入美国疾病控制
3、与预防中心(C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n,C D C)发布的抗菌素耐药性(a n t i-m i c r o b i a l r e s i s t a n c e,AMR)紧急威胁清单。2 0 2 2年1 0月世界卫生组织(W o r l d H e a l t h O r g a n i z a-t i o n,WHO)针对侵袭性真菌病首次颁布了威胁健康的“真菌病原体清单(WHO F P P L)”,将1 9种真菌病原菌划分为三个等级,其中耳念珠菌被列入最高优先级。自2 0
4、 2 0年新型冠状病毒肺炎(c o r o n a-v i r u s d i s e a s e 2 0 1 9,C OV I D-1 9)成为全球大流行病后,C OV I D-1 9住院患者(尤其是重症监护病房的住院 患 者)激 增,加 剧 耳 念 珠 菌 传 播。本 文 对2 0 0 92 0 2 1年全球耳念珠菌感染的病例进行系统分析,回顾总结耳念珠菌感染的流行病学、临床表现、临床诊断、耐药机制与治疗,有助于促进对耳念珠菌的重视,提高诊疗水平,加强感染预防与控制。1 病例收集近年来,关于耳念珠菌的文章逐渐增多,自2 0 1 6作者简介:王颖,女(汉族),硕士,初级工程师.E-m a i
5、 l:w a n g y i n gd y n a m i k e r.c o m通信作者:王贺,E-m a i l:r a u l s h i n y 1 6 3.c o m年后呈暴发性增长。此外,2 0 2 0年以来,开始出现C OV I D-1 9合并耳念珠菌感染的报道,见图 1。在P u b M e d、W e b o f S c i e n c e、中国知网(C NK I)数据库进行相关的文献检索。其标准如下:包含关键字“耳念珠菌/C a n d i d a a u r i s”的标题或摘要;时间范围 要 求,起 始 日 期 为2 0 0 9年,结 束 日 期 为2 0 2 2年6月
6、。检索策略不受语言、研究类型限制。排除重复病例、信息不完整的病例及定植病例。共纳入2 6 5例耳念珠菌感染病例,包括2 3 4例耳念珠菌感染以及3 1例C OV I D-1 9合并耳念珠菌感染病例资料进行系统分析。2 流行病学2 0 0 9年,日本从一位7 0岁女性患者的外耳道分离出一种新病原真菌物种,命名为“C a n d i d a a u-r i s”,即耳念珠菌1。然而一项回顾性研究表明,耳念珠菌分离株最早来自1 9 9 6年韩国一名儿科手术患者,当时将其错误鉴别为希木龙念珠菌2。随后,耳念珠菌在全球迅速传播,甚至大范围暴发。截止2 0 2 2年,共4 6个国家报道了耳念珠菌确诊病例,
7、地理分布较为广泛,主要集中在亚洲与欧洲,见图 2、3。此外,自2 0 2 0年,已有1 2个国家在C OV-I D-1 9大流行期间暴发耳念珠菌感染 3-1 4。值得注意的是,根据中国医院侵袭性真菌病监183 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 图1 2 0 0 92 0 2 2年P u b M e d关于耳念珠菌发表论文数 图2 2 0 0 92 0 2 2年累积报道耳念珠菌确诊病例的国家数 图3 2 0 0 92 0 2 2年耳念珠菌在4 6个国家的六大洲分
8、布F i g.1 N u m b e r o f a r t i c l e s p u b l i s h e d o n C a n d i d a a u r i s i n P u b M e d f r o m 2 0 0 9 t o 2 0 2 2 F i g.2 N u m b e r o f c o u n t r i e s r e p o r t i n g c l i n i c a l c a s e s o f C a n d i d a a u r i s i n f e c t i o n f r o m 2 0 0 9 t o 2 0 2 2 F i g.3 D
9、 i s t r i b u t i o n o f C a n d i d a a u r i s 4 6 c o u n t r i e s o n s i x c o n t i n e n t s f r o m 2 0 0 9 t o 2 0 2 2测网(CH I F N E T)数据显示,中国耳念珠菌的流行与耐药情况与其他国家存在差异1 5。耳念珠菌感染的报道较少。目前仅在北京1 6、沈阳1 7、香港1 1、台湾1 8、厦门1 9等区域有耳念珠菌病确诊病例;耐药性低,且致病性无显著上升。国内仅有对氟康唑耐药的报道,耳念珠菌分离株对大部分抗真菌 药 物 均 敏 感,尚 无 耳 念 珠
10、 菌 感 染 死 亡 的病例。3 临床表现耳念 珠 菌 确 诊 病 例 中 常 见 男 性,占6 3.7%(6 3.7%v s.3 6.3%)。临床耳念珠菌分离株主要来自血液、尿液、耳道、中心静脉导管尖端、组织、伤口、皮肤黏膜拭子等。此外,合并感染中也有腋窝、气管抽吸物等来源的样本类型。两组患者的共同基础疾病,以糖尿病、高血压、肺病、肾病、中耳炎等为主。感染耳念珠菌的主要人群集中在既往使用过广谱抗生素或抗真菌药物、内置导管、侵入性医疗操作的住院患者。4 临床诊断耳念珠菌感染通常通过血液或脑脊液、关节液等正常无菌部位的培养来诊断,而遗传分析提示耳念珠菌与希木龙念珠菌、葡萄牙念珠菌等比较相似2 0
11、,表型很难明确区分,因此,选择可靠的检测方法和生化鉴定仪器能够有效地避免误诊。目前,应用最广泛的诊断方法是P C R技术。2 8 S D 1/D 2区或I T S(i n t e r n a l t r a n s c r i b e d s p a c e r,I T S)的r D NA测序对耳念珠菌的鉴定具有高敏感性和 特 异 性,且 耗 时 短2 1-2 2。而 全 基 因 组 测 序(w h o l e g e n o m e s e q u e n c i n g,WG S)具有较高的分辨率、可提供更好的流行病学分析、耗时短,在鉴定、分型等方面的应用逐渐增多2 3-2 4。C D C
12、为了方便临床实验室正确鉴定耳念珠菌,总结归纳了不同的商业化检测方法以及显微镜下形态学鉴定的指导原则,如表1所示。表1 实验室常规检测结果对耳念珠菌鉴定的指导意义T a b.1 T h e g u i d i n g s i g n i f i c a n c e o f r o u t i n e l a b o r a t o r y t e s t r e s u l t s f o r C a n d i d a a u r i s i d e n t i f i c a t i o n初步鉴定结果解释鉴定系统及数据库B r u k e r B i o t y p e r RUO(2 0
13、 1 4 5 6 2 7 及 以 上)C A S y s t e m l i b r a r y(C l a i m 4)初步鉴定结果为耳念珠菌时,认定为鉴定结果可靠V I T E K M S RUO(S a r a m i s V 4.1 4 d a t a b a s e/S a c c h a r o m y c e t a c e a e u p d a t e)、I V D(V 3.2)、V I T E K 2 Y S T V 8.0 1、G e n M a r k e P l e x B C I D-F P初次鉴定为黏红酵母,通过菌落颜色判断,需要进一步验证;若初次鉴定为清酒念珠菌
14、、念珠菌属及无鉴定结果时,也可能为耳念珠菌,需进一步验证。A P I 2 0 C初步鉴定为链状念珠菌、希木龙念珠菌、念珠菌属及无鉴定结果时,可能是耳念珠菌,需进一步确认。B D P h o e n i x283 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4(续表)初步鉴定结果解释鉴定系统及数据库初步鉴定为近平滑念珠菌,使用玉米培养基,根据镜下有无菌丝,做进一步鉴定;初次鉴定为念珠菌属或无鉴定结果,可能是耳念珠菌,需进一步鉴定。R a p I D Y e a s t P l
15、 u s初步鉴定为葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、近平滑念珠菌,需要使用玉米培养基培养,根据镜下有无菌丝,进一步验证;初次鉴定为无名念珠菌、念珠菌属或无鉴定结果,可能是耳念珠菌,需确认。显微镜检查 采用I T S和D 1/D 2区域基因测序以及MA L-D I-TO F M S、WG S等方法可以更可靠的帮助耳念珠菌进行早期鉴定,及早治疗,避免不良预后,但针对耳念珠菌的有效识别工具仍然超出世界各地许多真菌学实验室的能力范围。5 耐药与治疗所有耳念珠菌分离株均应根据美国临床和实验室标准协会(C l i n i c a l a n d L a b o r a t o r y S t a n d a r
16、 d s I n s t i t u t e,C L S I)指南进行抗真菌药敏试验。虽然耳念珠菌通常多重耐药,但各分离株的抗真菌耐药水平差异很大。美国C D C对分离的耳念珠菌株药敏试验显示2 5,约9 0%的耳念珠菌分离株对氟康唑耐药,约3 0%对两性霉素B耐药,小于5%对棘白菌素耐药。中国耳念珠菌分离株有耐药与非耐药菌株两类,耐药菌株以唑类耐药为主2 6;非耐药菌株对所有抗真菌药物均敏感1 6。研究显示,外排泵异常表达、靶标蛋白突变、生物被膜的形成和基因组可塑性是造成耳念珠菌对唑类、棘白菌素类、多烯类以及氟胞嘧啶等抗真菌药物形成耐药性的可能机制2 7。随着对耳念珠菌耐药机制的不断认识与探
17、究,将有助于研发专门针对耳念珠菌的新型抗真菌药物。最新研究报道了创新口服葡聚糖合成酶抑制剂S C Y-0 7 82 8、磺胺类席 夫 碱2 9 以 及 费 希 新 萨 托 菌 抗 真 菌 蛋 白2(N e o s a r t o r y a f i s c h e r i a n t i f u n g a l p r o t e i n 2,N F A P 2)3 0可作为耳念珠菌感染的潜在治疗药物,增加了抗真菌药物的选择性。6 总 结耳念珠菌因传播快、耐药广、鉴定难、病死率高等诸多因素,受到国内外高度关注,已经波及到全球4 6个国家。此外,C OV I D-1 9的大流行可能也为I C U
18、暴发耳念珠菌感染提供了理想的条件,合并感染的报道越来越多。耳念珠菌与其他致病性念珠菌种有密切的系统发育关系,但在流行病学、临床表现、诊断方法、耐药机制、治疗药物等方面具有独特的性质。简单、快速、准确的早期诊断检测方法,是提高耳念珠菌感染诊断能力的关键。开发安全有效的新型抗真菌药物,将对抗耳念珠菌感染或其他现有的和即将出现的耐药真菌病原体感染。参 考 文 献1 S A T OH K,MAK I MUR A K,HA S UM I Y,e t a l.C a n d i d a a u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e
19、 a s t i s o l a t e d f r o m t h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a lJ.M i c r o b i o l I mm u n o l,2 0 0 9,5 3(1):4 1-4 4.2 L E E W G,S H I N J H,UH Y,e t a l.F i r s t t h r e e r e p o r t e d c a-s e s o f n o s o c o m i a l f u n
20、 g e m i a c a u s e d b y C a n d i d a a u r i sJ.J C l i n M i c r o b i o l,2 0 1 1,4 9(9):3 1 3 9-3 1 4 2.3 B O L UK B A S I Y,E R KO S E G G,O RHUN G,e t a l.F i r s t c a s e o f C OV I D-1 9 p o s i t i v e C a n d i d a a u r i s f u n g e m i a i n T u r-k e yJ.M i k r o b i y o l B u l,2
21、0 2 1,5 5(4):6 4 8-6 5 5.4 MO I N S,F A R OOQ I J,R A T T AN I S,e t a l.C.a u r i s a n d n o n-C.a u r i s c a n d i d e m i a i n h o s p i t a l i z e d a d u l t a n d p e d i a t r i c C OV I D-1 9 p a t i e n t s;s i n g l e c e n t e r d a t a f r o m P a k i s t a nJ.M e d M y c o l,2 0 2 1
22、,5 9(1 2):1 2 3 8-1 2 4 2.5 H I N R I C H S C,W I E S E-P O S S E L T M,G R A F B,e t a l.S u c-c e s s f u l c o n t r o l o f C a n d i d a a u r i s t r a n s m i s s i o n i n a G e r m a n C OV I D-1 9 i n t e n s i v e c a r e u n i tJ.M y c o s e s,2 0 2 2,6 5(6):6 4 3-6 4 9.6 M a g n a s c o
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- 2009 2021 全球 念珠菌 研究进展
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