药物性肝损伤因果关系评估演变:从RUCAM到RECAM.pdf
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1、肝脏 年月第 卷第期前沿、探索与争鸣药物性肝损伤因果关系评估演变:从RU C AM到R E C AM孟尧张萌萌赵新颜作者单位:北京首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,国家消化系统疾病临床医学研究中心【摘要】R o u s s e lU c l a f因果关系评估量表创立 年至今,肝病专家一直在寻找能真实、可靠评估可疑药物与肝损伤之间因果关系的方法.年初,H a y a s h iP H提出了药物性肝损伤因果关系评估的新方法:改良电子化因果关系评估量表(R E C AM).本文就R U C AM及R E C AM的产生、各自的优势及局限性、二者之间的相同点及不同点作一综述.【关键词】药物性肝损
2、伤;因果关系评估;R U C AM;R E C AM药物性肝损伤(D I L I)尚缺乏诊断金标准.因此,客观、可靠的因果关系评估能为临床医生诊断D I L I提供重要依据,目前因果关系评估量表中临床应用最广的是R o u s s e lU c l a f因果关系评估 量 表(R U C AM).年 初,H a y a s h iP H等 国 际D I L I知名专家发布改良电子化因果关系评估量表(R E C AM),即R U C AM的改良电子化版本,其应用价值尚待进一步临床验证.本文就R U C AM及R E C AM的产生、各自的优势及局限性、二者之间的相同点及不同点作一综述.一、D I
3、 L I因果关系评价方法D I L I是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(T CM)、天然药(NM)、保健品和膳食补充剂(HD S)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤.目前临床上缺乏客观特异的血清学指标,D I L I的诊断很大程度上依靠临床医师准确评价药物与肝损伤之间的关系.现有的D I L I诊 断 因 果 评 估 方 法 主 要 包 括RU C AM、M a r i a&V i c t o r i n o评 估 法和N a r a n j o积 分 系 统等.R U C AM是当前应用度广,准确率高的D I L I诊断工具.年,美国药物性肝损伤网络(、D I L I
4、N)通过前瞻性研究提出一种结构性专家观点程序(S E O P),并与R U C AM量表进行比较,结果显示虽然S E O P比R U C AM评分表具有更高的一致性,但是位肝病专家的共同评定限制了其临床应用,且主观性较高.因此亟需一种更精确且客观的判断方法提高D I L I诊断的准确性.二、RU C AM的产生及优势、局限性(一)R U C AM评分的产生 年,法国巴黎罗素优克福制药公司(R o u s s eU c l a fP h a r m a c e u t i c a lC o m p a n y)药物警戒部门邀请法国药物监管网络成员及肝脏病学专家在法国巴黎召开系列国际专家共识会议,
5、该会议回答了D I L I诊断相关的基本问题,并制定了一种分析药物与肝损伤因果关系的定性评估量表(C AM),包含两组标准:时间标准和临床标准,前者包括肝损伤发生的时间、病程以及药物再激发反应;后者包括症状及体征,肝脏生化指标及排除导致肝损伤的其他病因.年D a n a n等人进一步完善了该量表.完善后的量表分为个部分,共包含与肝脏和肝毒性相关的七个要素;肝损伤发生时间、病程、风险因素、其他病因筛查、毒理以及再激发,汇总评 分分 为级:排 除、不 太 可 能、可 能、很 可 能、极 有 可能.通过对诊断D I L I的各项核心要素指标按权重赋分,在国际上建立了一种标准化、结构化、具有相对肝脏特
6、异性的D I L I因 果 关 系 评 估 量 表,并 将 其 正 式 命 名 为R U C AM.年,D a n a n等对R U C AM进行了细致的修订,更新后的R U C AM仍根据肝损伤模式分为肝细胞损伤型或胆汁淤积型和混合型两种评分量表,结合各类药物所致的肝损伤临床特点,从服药开始至发病时间、停止服药后谷丙转氨酶(A L T)或碱性磷酸酶(A L P)下降幅度、风险因素中明确酒精摄入量以及阳性再暴露等进行了详细定义,并为使用者制定量表操作说明.(二)R U C AM的优势研究表明,目前全球范围建立的D I L I注册登记系统多基于R U C AM评分,优势:()适用于多种药物.随着
7、中医在全球范围内的普及,中药的使用也越来越多,并在中国成为D I L I的主要致病药物.由于中药成分混杂、患者多服用复方且大多数中药说明书不存在肝毒性警告,在评价中药致肝损伤的因果关系时存在较大困难.目前国内外已有多篇中药致肝损伤病例相关的临床研究,均表明结合中药既往文献资料以及临床经验后,使用R U C AM评估中草药性肝 损伤(H I L I)具 有较 高敏 感性 ;()准 确 性 较 高.R U C AM的评分标准基于专家共识建立,并使用药物再激发阳性的病例作为金标准进行验证,以R U C AM为分作为诊断临界点,其灵敏度,特异性,阳性和阴性预测值分别为 和 .()可重复性强.操作手册为
8、减少操作者间差异提供重要依据.()应用范围广,除单药致肝损伤病例,针对同时服用多种药物导致肝损伤病例,R U C AM表现良好且有助于筛选最可能致肝损伤的药物.()时效性好.目前多项临床研究表明,相较于回顾性研究,当R U C AM在应用于前瞻性 研 究 时,病 史 收 集 更 为 详 细,因 果 关 系 评 估 分 级 更 准确,.当应用于回顾性研究时,用RU C AM对病史记录完整的病例进行因果关系评估也具有一定可信度.C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 目前RU C AM是用于评估D I L I因果关系、结构化、具有肝脏特
9、异性的定量方法,其框架简单且包含D I L I发病过程的关键要素,基于以上优势,RU C AM是全球范围内应用最广的D I L I因果关系评估量表.(三)R U C AM的局限性目前临床上主要以R U C AM作为D I L I的辅助诊断工具,在实际应用中同样存在问题:()操作者间存在不可避免的主观差异性;()尚无法单独作为D I L I的诊断依据,仍需结合实验室检查甚至病理表现综合判断;()在评估复杂疑难D I L I病例时,仍需依赖肝病专家进一步判别.三、R E C AM的产生及其优点、局限性(一)R E C AM的产生为使RU C AM具有更高精确度和可重复性,年初,H a y a s
10、h i P H等应用美国及西班牙两个前瞻性D I L I队列,对服用单一药物的D I L I病例进行RU C AM各项要素的重新评定,整合为RU C AM的改良电子化版本,即R E C AM(R e v i s e dE l e c t r o n i cC a u s a l i t y A s s e s s m e n t M e t h o d).R E C AM的产生经过个步骤:()分析、修订并优化RU C AM中个部分的评分;()应用修订后的个部分评估D I L I N病例中引起肝损伤可疑药物的能力;()应用计算机编程提取单一药物致肝损伤病例,评估计算机评分与人工评分的一致性;()
11、R E C AM对美国D I L I N的 例单一药物病例进行级分类,这与D I L I N的因果关系分类一致,并利用计算机编程优化R E C AM的分类结果,提高诊断效能;()随机选择西班牙前瞻性队列中非草药单药病例 例,进一步验证R E C AM性能.R E C AM通过此过程不断迭代修改.(二)R E C AM的优势R E C AM和RU C AM均与S E O P一致 性 较 高(分 别 为 和),R E C AM的 优 势:()R E C AM评分的计算机化(h t t p:/g i h e p c o m/d i l i r e c a m/)在一定程度上减轻了主观差异,通过输入日
12、期和实验室检查数据,系统自动对潜伏期、去激发、药物肝毒性风险和竞争诊断进行评分,提高了R E C AM的可靠性及可重复性;()R E C AM增加负分终止警告,当存在支持非D I L I诊断证据时,减分权重更重,使在评估极端病例时R E C AM的灵敏度高于R U C AM,并在可 疑D I L I病 例 中 具 有 较 高 特 异 性;()R E C AM在R U C AM的基础上将大评分要素整合为大区块,剔除了R U C AM中的危险因素评估,同时对其他肝损伤病因进行更详细划分,增加了前瞻性再激发评估,进一步提高临床可操作性.(三)R E C AM的局限性相较于RU C AM,R E C
13、AM在设计、验证、内 容 及 应 用 方 面 尚 有 不 足 之 处:()在 设 计 方 面,R E C AM基于美国和西班牙D I L I队列研发,上述队列均设有转氨酶 和 胆 红 素 升 高 的 最 低 入 组 标 准,D I L I较 重,因 此R E C AM对于严重程度较低的患者表现如何尚不明确;()在验证方面,美国D I L I N对D I L I诊断采用S E O P,该方法不包括独立计分、定义明确的评估要素,因此R E C AM使用美国D I L I N病例进行编程及验证的准确性尚待商榷;()在内容方面,R E C AM中参考了L i v e rT o x网站中药物肝毒性分级.
14、L i v e rT o x中一部分中药的肝毒性信息不全,且该网站中纳入的部分D I L I病例质量不高.()在应用方面,R E C AM在世界其他地区尤其是亚洲地区的应用效果有待进一步研究;同时,R E C AM尚不能应用于中药或膳食补充剂以及多种药物致肝损伤病例.(四)R U C AM和R E C AM的相同点和不同点R U C AM和R E C AM的相同点:()R E C AM在R U C AM的基础上进行了改良及电子化,两者均涵盖D I L I从“服药发病停药康复”的整个病程.()R U C AM依据D I L I的三种临床类型分为两个分量表;同样,R E C AM依旧考虑到D I
15、L I的不同发病类型,即急性肝细胞损伤型或急性胆汁淤积型和混合型.R E C AM和RU C AM的不同点:()电子化工具:相较于R U C AM操作者手册,R E C AM的电子化为非肝病相关临床工作者诊断D I L I提供了更直接的方法.()负分终止警告:R E C AM增加负分终止警告.当评分过程中存在高度提示非D I L I证据时,区块I V(排除竞争性诊断)将直接赋 分以警示在该病例诊断中D I L I不是此次肝损伤的唯一原因.()使用范围不同:R U C AM经历 年的临床验证,可适用于各类药物、草药以及膳食补充剂等D I L I的因果关系评估;R E C AM的研究设计仅纳入单药
16、致肝损伤的病例,未考虑到中药、膳食补充 剂 及 多 种 药 物.()评 分 区 域 不 同:R E C AM剔 除R U C AM中年龄、酒精以及妊娠等危险因素,并对其他类型的肝损伤 进 行 了 更 为 细 致 的 描 述.此 外,R E C AM结 合L i v e rT o x网站的药物肝毒性信息进行评估,并增加了前瞻性再激发评估.综上,R U C AM是目前临床应用最广的D I L I因果关系评估量表,随着医疗领域电子化、信息化及智能化发展,R E C AM在RU C AM基础上进行了较大程度调整,并提供了D I L I的电子化诊断工具.R E C AM的准确性、可靠性及可重复性仍需在其
17、他国家及地区开展多中心、前瞻性研究加以验证.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献H a y a s h i P H,L u c e n a M I,F o n t a n a R J,e t a l A r e v i s e de l e c t r o n i cv e r s i o n o f RU C AM f o r t h e d i a g n o s i s o f D I L I H e p a t o l o g y,:于乐成,茅益民,陈成伟药物性肝损伤诊治指南实用肝脏病杂志,:D a n a nG,T e s c h k eR RU C AMi nD r
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