胰岛β细胞去分化、转分化在糖尿病发病中的作用.pdf
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1、综 述文章编号(23)5-0568-03基金项目 天津市医学重点学科(专科)建设项目(T J Y X Z D X K-0 3 2 A);中华国际医学交流基金会(Z-2 0 1 7-2 6-1 9 0 2-3);天津市卫生局基金(2 0 1 1 K Z 8 9)作者简介 任惠珠(1 9 7 8-),女,副主任医师,硕士,研究方向:糖尿病肾病;通信作者:单春艳,E-m a il:c h u n y a n s h a n h o tm a il.c o m。胰岛 细胞去分化、转分化在糖尿病发病中的作用任惠珠,王珊珊 综 述,单春艳 审 校(天津医科大学朱宪彝纪念医院肾病内科,天津市内分泌研究所,国
2、家卫健委激素与发育重点实验室,天津市代谢性疾病重点实验室,天津300314)摘要胰岛素分泌受损的关键因素是胰岛细胞去分化和转分化。慢性高血糖、脂毒性、氧化应激和内质网应激、炎症和缺氧导致胰岛细胞去分化和转分化。深入了解细胞去分化及转分化的机制有利于改善胰岛细胞功能和增加细胞数量,为糖尿病的治疗提供新思路。关键词糖尿病;胰岛细胞;去分化;转分化中图分类号R587.1文献标志码既往研究认为,胰岛细胞数量减少是引起胰岛素分泌受损的主要原因,因胰岛细胞的再生能力差,细胞凋亡增加是导致细胞数量减少的关键因素。但尸检发现2型糖尿病(T2DM)患者胰岛细胞数量减少与功能减退程度不成比例1。2017年Bant
3、ing奖获得者Accili2提出,胰岛素分泌受损的关键因素是胰岛细胞去分化而非凋亡。细胞去分化后将失去分泌胰岛素的功能,并转化为具有多向分化潜能的内分泌前体细胞,导致成熟的细胞数量减少。本文就胰岛细胞去分化和转分化的过程以及在糖尿病发病中的作用作一综述,旨在寻找糖尿病治疗新思路。1胰岛细胞去分化、转分化的概念胰岛中存在、和PP 4种不同类型的内分泌细胞,均为终末分化形态的成熟细胞。细胞约占胰岛细胞总数的30%,主要分泌胰高血糖素,升高血糖。细胞占胰岛细胞总数的60%,其主要功能是合成和分泌胰岛素,降低血糖。胰岛细胞起源于胚胎干细胞,成熟代谢表型在出生后几周即获得。与体重匹配的正常受试者相比,确
4、诊糖尿病时,患者的细胞功能减少25%60%,但细胞死亡的程度相对 较低,无法完全解释T2DM患者细胞功能的受损。1999年有学者提出了细胞去分化的概念3。2004年Gershengorn等4在体外培养的人胰岛细胞中观察到胰岛细胞去分化现象。胰岛细胞去分化是指成熟的细胞在不同程度上失去其分化的表型和细胞特性,并退化到分化程度较低或类似前体的状态,出现祖细胞的特征,丧失部分或全部的胰岛素分泌功能。细胞去分化表现为细胞中高表达基因表达下调,还表现为成熟细胞中表达量极低或表达缺失的基因表达上调或出现前体内分泌细胞的基因表达上调。除细胞死亡外,细胞去分化被认为是糖尿病患者细胞功能受损的另一个主要原因。细
5、胞分化不是一个单向的过程,发育成熟的胰岛细胞也具有一定的可塑性,在多种因素的作用下能够与其他类型胰岛细胞相互转分化,从而引起胰岛细胞类型的重构5。细胞转分化是指在一定条件下,细胞失去其特有的表型,并且获得新的表型而转化为其他类型的内分泌细胞,其细胞形态、表型及功能均发生了转变6。胰岛细胞去分化和转分化都将引起体内成熟细胞数量的减少,胰岛素分泌受损,导致糖尿病的发生、发展。2胰岛细胞去分化、转分化的机制2.1慢性高血糖引起胰岛细胞去分化、转分化葡萄糖是细胞功能的主要生理调节剂。大鼠胰岛和纯化的细胞在10 mmol/L葡萄糖培养基中功能最佳,在过低或过高的葡萄糖培养基中功能差。适宜浓度的生理葡萄糖
6、刺激与胰岛素和胰岛素分泌触发途径在内的几种关键基因的mRNA水平增加有关。除代谢基因外,生理葡萄糖刺激通过调节几种应激反应和促生存/促凋亡效应物,改善和维持细胞分化表型。生理葡萄糖刺激在维持细胞分化表型中起关键作用,细胞分化程度与胰岛素分泌功能之间关系密切。暴露于超生理葡萄糖水平(如糖尿病)会导致细胞去分化7。与细胞凋亡类似,慢性高血糖对细胞表型造成损害,是细胞去分化的主要原因。与糖毒性相关的细胞特性丧失归因于许多基天津医科大学学报Journal of Tianjin Medical University第29卷5期23年9月 29熏 5Sep.23568因表达的改变:细胞中高表达基因(如关键
7、转录因子、胰岛素、糖代谢相关基因以及蛋白质加工和分泌相关基因)表达下调。早期对细胞系以及离体的啮齿动物和人胰岛的研究表明,长时间暴露于高浓度的葡萄糖中将显著降低胰岛素的mRNA表达。在ZDF大鼠和90%胰腺切除小鼠中也有同样的发现8-9。在这些动物模型中,应用钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂可以恢复胰岛素的mRNA表达使血糖正常,也印证了葡萄糖毒性的作用。T2DM患者细胞的胰岛素mRNA表达降低,与细胞特异性转录因子胰-十二指肠同源盒基因(PDX)1、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A(MAFA)表达下降有关。PDX1作为胰岛细胞表型的主要调节因子,具有激活细胞和抑制细胞的作用。特异性敲除
8、小鼠胰岛细胞PDX1基因,小鼠在数天后出现严重的高血糖,同时大多数PDX1基因缺失的细胞迅速获得细胞的超微结构和生理特征,提示PDX1缺失的胰岛细胞转分化为细胞10。MAFA是一种具有亮氨酸结构的转录因子,可调控胰岛素的合成、分泌和糖代谢等相关基因的表达,对 维持成年胰腺结构和功能稳定发挥重要作用,并且MAFA是唯一能将内分泌祖细胞分化成细胞的激活因子。Rattanaamnuaychai等11发现胰岛细胞发生去分化与转录因子MAFA的减少有一定相关性。有研究发现,1型糖尿病患者的胰岛大小和分布情况与非糖尿病患者无差异,但胰岛密度明显下降,且胰岛中以胰高血糖素阳性的细胞为主。单纯的胰岛细胞缺失会
9、导致胰岛体积缩小,但不会影响胰岛密度,因此认为1型糖尿病患者细胞缺乏的同时,细胞转分化为细胞也增加12。叉头转录因子O1(FoxO1)基因敲除小鼠世系追踪法发现,细胞数量减少并不是因为单纯的细胞死亡,而是细胞发生去分化,去分化后的细胞成为具有多项分化潜能的祖细胞样细胞,失去其特异性的细胞表型和分泌能力,最终导致胰岛细胞功能下降,部分细胞会进一步转分化为细胞13。Accili2教授团队发现FoxO1敲除小鼠由于长期的代谢压力,细胞发生去分化,回归内分泌前体细胞状态,胰岛细胞特异性转录因子PDX1、MAFA、NK6转录因子相关1(NKX6.1)及葡萄糖转运蛋白2表达下降,而胚胎期的转录因子Ngn3
10、、Oct4、Nango等表达增加,细胞向细胞、PP细胞等其他内分泌细胞转分化。胰岛细胞通过转分化为其他类型的内分泌细胞来逃避高血糖的负荷,在糖尿病患者和糖尿病动物模型中均有细胞转分化为细胞的证据。胰岛细胞转分化虽然不会引起细胞的直接死亡,但其分泌胰岛素的功能丧失,大量胰岛细胞分泌胰高血糖素,加重糖尿病的进展。在糖尿病患者使用降糖药物或消除实验动物高血糖刺激,使其血糖恢复正常后,两者间的转变能部分逆转14。2.2脂毒性引起胰岛细胞去分化、转分化最近的研究显示,在脂代谢紊乱情况下胰岛细胞发生去分化、转分化,导致细胞功能障碍。游离脂肪酸能降低PDX1基因的表达,体外棕榈酸培养Wistar大鼠胰岛细胞
11、的实验发现,培养48 h后,PDX1的mRNA水平明显下降,而缺乏PDX1的胰岛细胞转分化为细胞15。有研究显示,软脂酸通过阻止PDX1和MAFA的结合能力,以及阻止PDX1的核转运,阻断葡萄糖对MAFA mRNA和蛋白表达的刺激,从而影响胰岛细胞分泌胰岛素的功能16。2.3氧化应激、内质网应激、炎症和缺氧引起胰岛细胞去分化、转分化转录因子不仅在胰腺形成的过程中发挥作用,而且对 胰腺内分泌细胞的表型分化和维持具有重要作用。维持胰岛细胞特性的转录因子主要有PDX1、FoxO1和NKX6.1、MAFA等。经过氧化氢处理后的细胞系和离体的胰岛改变了MAFA和PDX1的表达水平和DNA结合活性,证明了
12、抗氧化剂可以阻止因氧化应激所导致的胰岛素基因表达的改变。通过应用抗氧化基因Gpx1,可恢复糖尿病db/db小鼠胰岛中表达降低的MAFA水平。使用谷胱甘肽过氧化物酶模拟物可显著阻止糖尿病ZDF大鼠胰岛中PDX1和MAFA表达的改变。慢性内质网应激可能影响核糖核酸内切酶活性,从而导致内质网相关RNA的裂解,包括胰岛素的裂解。氧化应激、内质网应激、缺氧使FoxO1活性降低,促进了细胞的去分化。NKX6.1是维持胰岛细胞功能的关键蛋白,有研究表明T2DM患者胰腺细胞数量和非糖尿病患者相比明显减少,而/的比例和胰岛素及胰高血糖素双阳性细胞比例在糖尿病组 中更高,且两组 整体的胰岛大小无显著差异,其中近一
13、半双阳性细胞表现为细胞特异性核转录因子NKX6.1阴性17。3基于细胞去分化、转分化的糖尿病治疗新思路慢性高血糖、脂毒性、氧化应激和内质网应激、炎症和缺氧等导致胰岛细胞去分化,成熟细胞丧失部分或全部的胰岛素分泌功能。改善胰岛细胞功能和增加细胞数量是当前糖尿病治疗领域的热点。笔者可以利用胰岛细胞间动态转化、促进胰岛中其他内分泌细胞向成熟细胞转分化,从而补充任惠珠,等.胰岛细胞去分化、转分化在糖尿病发病中的作用第5期569胰岛细胞数量,维持正常的胰岛素分泌需求,治疗糖尿病。研究发现,-氨基丁酸(GABA)旁分泌作用于细胞,可抑制胰高血糖素的分泌,以自分泌方式作用于细胞,增加胰岛素的分泌18。此外,
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