微纳米结构生物材料在骨组织再生修复中的研究进展.pdf
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1、第 38 卷 第 7 期 无 机 材 料 学 报 Vol.38 No.7 2023 年 7 月 Journal of Inorganic Materials Jul.,2023 收稿日期:2022-09-30;收到修改稿日期:2022-10-27;网络出版日期:2023-03-06 基金项目:国家自然科学基金(82202332);江苏省双创博士基金(JSSCBS20221249)National Natural Science Foundation of China(82202332);Innovation and Entrepreneurship Doctor of Jiangsu Prov
2、ince(JSSCBS20221249)作者简介:赵 睿(1995),女,博士,讲师.E-mail: ZHAO Rui(1995),female,PhD,lecturer.E-mail: 通信作者:钱 晖,教授.E-mail: QIAN Hui,professor.E-mail: 文章编号:1000-324X(2023)07-0750-13 DOI:10.15541/jim20220580 微纳米结构生物材料在骨组织再生修复中的研究进展 赵 睿1,2,毛 飞1,钱 晖1,杨 晓2,朱向东2,张兴栋2(1.江苏大学 医学院 检验系,镇江 212013;2.四川大学 国家生物医学材料工程技术研究中
3、心,成都 610064)摘 要:天然骨组织由有机纳米材料胶原纤维和无机纳米材料羟基磷灰石组成,具有独特的微纳米结构以及传统人工合成材料无法比拟的生物功能和力学性能优势。在组织工程和再生医学的研究中,模拟天然骨组织层次特征的微纳米结构生物材料是研究热点之一。近年来,研究人员发现微纳米结构生物材料能有效调节细胞增殖、分化和迁移,促进细胞成骨分化,进而促进体内骨组织再生。本文综述了利用天然骨组织层次特征指导材料分层设计的研究进展以及微纳米结构生物材料的细胞相互作用特性和在骨组织工程中的应用,以期为生物材料的设计提供新思路。关 键 词:微纳米结构;骨再生;生物材料;综述 中图分类号:TB33 文献标志
4、码:A Micro-/Nano-structured Biomaterials for Bone Regeneration:New Progress ZHAO Rui1,2,MAO Fei1,QIAN Hui1,YANG Xiao2,ZHU Xiangdong2,ZHANG Xingdong2(1.Department of Inspection,School of Medicine,Jiangsu University,Zhenjiang 212013,China;2.National Engineering Research Center for Biomaterials,Sichuan
5、University,Chengdu 610064,China)Abstract:Natural bone has a unique micro-/nano-structure,which is composed of organic nanomaterials(collagen fibers)and inorganic nanomaterials(hydroxyapatite).Thus,compared with traditional synthetic materials,natural bone has incomparable advantages in biological,fu
6、nctional and mechanical properties.In the research of tissue engineering and regenerative medicine,biomaterial scaffold with micro-/nano-structures simulating the characteristics of natural bone tissue are one of the research focuses.In recent years,researchers have found that micro-/nano-structured
7、 biomaterials can effectively regulate cell proliferation,differentiation and migration,and have a strong ability to promote cell osteogenic differentiation,so as to promote bone tissue regeneration in vivo.In this article,we focus on reviewing recent research progress of biomaterial design on simul
8、ating the hierarchical characteristics of natural bone,analyzing the complicated interaction between micro-/nano-structured biomaterials and cells,and summarizing their applications in bone tissue engineering to provide new ideas for the design of biomaterials.Key words:micro-/nano-structure;bone re
9、generation;biomaterial;review 天然骨组织是一种高度动态、复杂的血管化组织,能在整个生命过程中不断重塑1。尽管骨组织具有一定程度的自愈能力,但诸如创伤、感染、肿瘤切除和关节翻修等都可能会造成超出自身愈合能力 第 7 期 赵 睿,等:微纳米结构生物材料在骨组织再生修复中的研究进展 751 的骨缺损,并延长骨愈合和功能恢复所需时间2。在这些情况下,通常需要介入性手术治疗,即使用骨移植物来固定和促进骨再生。临床常用的骨修复材料包括自体骨、同种异体骨、人工骨材料等3-4。“自体骨”是骨修复的金标准材料,但患者供骨数量有限,且易导致取骨区各种并发症5。同种异体骨虽能解决骨源有
10、限的问题,但存在疾病传播、免疫反应及骨吸收风险6。生物材料(如骨水泥、金属、生物活性陶瓷等)广泛应用于临床骨组织修复。其中,金属植入物具有较好的稳定性,主要用作固定装置7。聚合物材料如 PMMA 骨水泥既可作为惰性骨填充材料单独使用,亦可对金属植入物进行加固8。生物活性陶瓷,如磷酸钙陶瓷和生物活性玻璃等,主要以块体、涂层和粉体形态用于骨组织修复,临床常用于非承力部位如上肢骨的修复、骨移植和骨增强的空隙填充9。这些生物材料虽然克服了自体骨和同种异体骨的不足,但其修复效率和修复质量仍显不足。在骨组织再生过程中,相关细胞的快速启动、定向分化以及微环境下营养物质输送是决定骨组织再生修复速度的重要因素1
11、0。因此,开发具有快速调控细胞/组织生物学响应、高骨再生速率的生物材料是缩短临床治疗时间、降低治疗费用、加速大面积和难愈合骨缺损修复的关键,也是国内外学者致力研究的方向。天然骨组织具有从微观纳米尺度到宏观尺度的复杂层次结构,能够产生高机械强度和独特生物学特性11(图 1)。有鉴于此,研究人员通过模拟天然骨组织微纳米结构特征构建了新型仿生微纳米结构材料,以促进细胞对特异性蛋白分子的募集、引导细胞取向,并促进细胞的黏附、增殖及成骨分化,进而加速骨组织的再生修复效率12-13。亦有研究指出通过优化生物材料表面微纳米结构的形状和尺寸,能够进一步调控微环境下材料吸附蛋白的种类和浓度,为细胞提供类似天然组
12、织的微环境,从而提高微纳米结构生物材料的成骨性能14。此外,研究人员还对微纳米形貌特征调控细胞命运的分子机制进行了深入研究,阐述了微纳米特征结构作用下生物材料调节细胞行为(如黏附、迁移、增殖和分化)的作用途径以及分子机制,并取得了一定进展15。因此,本文围绕医用骨组织再生修复生物材料,分别从微纳米结构金属、聚合物和生物活性陶瓷三个方面的研究进展进行综述,并探讨相关的成骨作用机制,从而为骨组织再生修复提供新的研究方向,探寻新的骨缺损再生修复途径。图1 天然骨组织的层次结构模式图和人股骨骨干部皮质骨扫描电镜照片1,11 Fig.1 Schematic diagram of bone hierarc
13、hical structural organization(up part)and scanning electron microscope images(bottom part)of the cortical bone specimens located at human femoral diaphysis1,11 In bone tissue,macroscale arrangements involve both compact/cortical bone at the surface and spongy/trabecular bone in the interior.Compact
14、bone is composed of osteons and Haversian canals,which surrounded by blood vessels.Osteons have a lamellar structure,with individual lamella consisting of fibers arranged in geometrical patterns.The fibers comprise several mineralized collagen fibrils,composed of collagen protein molecules formed fr
15、om three chains of amino acids and nanocrystals of hydroxyapatite,and linked by an organic phase to form fibril arrays 1 微纳米结构骨修复材料的作用机制 研究表明将微纳米层次结构引入植入物表面后,能更好地模拟天然骨组织的结构,从而实现快速骨融合。在不添加药物和生长因子的情况下,这种分层微纳米结构能够刺激细胞浸润增殖、营养/废物运输、骨骼向内生长以及血管形成16。微纳米分级结构可以通过调控诸多生物化学信号通路如 Wnt/-连环蛋白(Wnt/-catenin)、蛋白激酶 B(AK
16、T)、血管动蛋白130/Yes 相关蛋白(AMOT130/YAP)等,以及骨免疫微环境协同刺激细胞向骨细胞系分化,进而促进新骨形成17-19。另有研究发现微纳米结构不仅能够显著抑制破骨细胞的形成和活性20,还能够调控巨噬细胞黏附状态,促进巨噬细胞从表型 M1 向 M2 极化,从而构建促进愈合的免疫环境,进一步促进成骨和血管生成的相关基因表达21。这些研究表明,特定的微纳米层次结构不仅能够通过调节免疫微环境促进成骨和血管生成,同时还能抑制破骨细胞形成和功能。以此为基础,深入探索材料表面微纳米结构调控细胞功能及其体内成骨性能的作用机制,将可为新752 无 机 材 料 学 报 第 38 卷 型生物功
17、能材料的设计提供更精确的指导。1.1 微纳米结构生物材料对成骨的作用 越来越多的研究表明,微纳米结构生物材料在骨组织工程中具有巨大的潜力,能为骨组织修复提供有利的微环境,引导细胞取向,促进细胞增殖、黏附和成骨分化,进而增强骨再生12。并且与单个微纳米形貌相比,分层微纳米形貌具有综合优势,即微尺度结构能加强骨与植入物之间的联锁(Interlocking),而纳米尺度结构能促进蛋白质吸附、细胞黏附和最终的骨整合22。例如,研究发现相较于原始选择性激光熔化钛表面,由阳极氧化产生微管/纳米管(TNT)和由碱热处理形成微管/纳米网(TNN)钛表面的粗糙度降低,亲水性增加,碱性磷酸酶(ALP)活性和成骨相
18、关基因的表达提高23。Li 等24采用溶剂流延和静电纺丝法制备了由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和微纳米生物活性玻璃(MNBG)组成的新型双层膜(MNBG/PLGA),并发现该双层膜能够促进成骨相关基因 RUNX2、骨桥蛋白的表达,进而增强骨再生。Zhang 等17利用数字光处理(DLP)打印与原位晶体生长技术构建微纳米结构-磷酸三钙支架,其能够促进大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)的黏附和增殖,并通过靶向丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、信号传导及转录激活子(STAT)和 AKT 信号通路显著促进 BMSCs 的成骨分化。体内实验结果进一步表明微纳米拓扑结构支架能够有效调节缺损部位的微环境
19、,加速修复骨缺损。其次,研究发现微纳米形貌(Micro/nano-topography,MNT)能够影响肌动蛋白细胞骨架,并且在肌动蛋白细胞骨架动力学中起关键作用的 RhoGTPases 家族成员 Rac1 还可通过调控 MAPK 通路活性在 MNT的成骨分化调控中发挥重要作用25。进一步,Long 等26研究发现在金属钛上结合分级的宏-微-纳米粗糙度能够使成熟成骨细胞/骨细胞呈现典型的星状形态,快速随机迁移,并促进间充质干细胞的成骨分化。另外,表/界面纳米结构可以通过调节生长因子的构象来提高生物活性,从而提高促成骨分化能力,促进骨再生27。Li 等28研究了微纳米羟基磷灰石生物陶瓷对骨形态发
20、生蛋白 2(BMP2)结构的影响以及对骨髓基质细胞反应的影响,结果发现,与亚微米级结晶颗粒的材料相比,微纳米结构羟基磷灰石生物陶瓷表现出较高的粗糙度、良好的亲水性和较强的机械性能,并能够维持 BMP2 的构象,促进细胞的黏附和成骨分化。体内实验进一步表明该微纳米结构陶瓷具有更为优异的骨诱导性29。同样地,Zhao 等30通过水热法和模板法制备了微纳米结构羟基磷灰石生物陶瓷,并研究了表面结构对整合素表达、BMP2 信号通路和细胞间通讯的影响。结果发现微纳米结构羟基磷灰石生物陶瓷诱导的成骨分化首先通过激活整合素来调节,然后进一步激活BMP2 信号通路和细胞通讯。而激活的 BMP2 反过来可以激活整
21、合素和间隙连接 Cx43 相关的细胞通讯,由此推断微纳米结构的不同激活机制可导致整合素激活和成骨的协同刺激效应30。此外,生物材料的力学性能也是影响成骨的重要因素。理想的骨组织再生生物材料应在力学性能上与天然骨相匹配,以便在骨再生的初始阶段发挥支持作用,进而实现骨缺损的完全再生。Xia 等31通过水热处理构建了微纳米结构磷酸钙生物陶瓷,发现该微纳米结构磷酸钙陶瓷材料的力学性能得以显著增强,并能够促进间充质干细胞向骨细胞系分化。本实验室在前期研究中发现,对多孔磷酸钙陶瓷进行水热处理后,陶瓷表面能够生长羟基磷灰石晶须,通过将磷酸钙纳米粒子引入晶须化陶瓷表面,成功构建了力学增强的微纳米结构磷酸钙(n
22、wCaP)陶瓷32。植入比格犬股骨节段性骨缺损后,其不仅能与宿主骨形成良好的骨整合,而且在材料内部有大量的新骨生成。进一步将其应用于骨质疏松大鼠骨缺损修复,发现 nwCaP 陶瓷材料不仅具备初始力学稳定性,植入该材料的动物也表现出更低的骨折率、优异的成骨效果和新骨取代率33(图 2)。基 图 2 不同表面形貌的传统磷酸钙(CaP)、晶须化磷酸钙(wCaP)和微纳米结构磷酸钙(nwCaP)生物陶瓷制备流程图和成骨效果33 Fig.2 Schematic diagram of preparation process and bone forming ability of traditional c
23、alcium phosphate(CaP),whiskered calcium phosphate(wCaP)and micro-/nano-structured calcium phosphate(nwCaP)bioceramics with different surface morphologies33 第 7 期 赵 睿,等:微纳米结构生物材料在骨组织再生修复中的研究进展 753 因芯片分析结果表明,该复合陶瓷通过 JAK2 信号通路选择性上调成纤维细胞生长因子 23(FGF23)促进骨形成(图 3)。同时研究发现,在微纳米形貌诱导间充质干细胞分化过程中,相关物理因素的信号通路被启动,
24、并参与调控细胞的成骨分化过程。机械应力是物理因素中的重要组成,启动力学信号通路能调控干细胞的分化、增殖、迁移等生命活动34。例如,Liu 等18以不同孔径的二氧化钛纳米管为基底,探讨力学信号在微纳米形貌诱导 BMSCs 成骨分化中的作用,发现作为力学信号通路的潜在参与者,AMOT130/YAP 是介导微纳米形貌诱导 BMSCs 成骨分化的重要途径。另有研究设计了压电纳米纤 维支架,并基于干细胞与材料之间的动态机械相互作用,借助细胞迁移力引起压电纤维的机械形变,产生压电电信号反作用于细胞,从而调控干细胞命运与组织再生,证实细胞不仅被动地响应细胞外基质传递的生化和生物物理信号,也能主动改变周围微环
25、境以满足其需要35。1.2 微纳米结构生物材料对破骨的作用 最近的研究不仅集中于微纳米结构生物材料对间充质干细胞的影响,还致力于阐明这类材料对破骨细胞和破骨前体细胞的作用,因为破骨细胞不仅能促进生物材料的再吸收,还能触发成骨细胞的响应36。众多研究指出相较于原材料,微纳米结构生物材料不仅能够显著降低破骨细胞标志物抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和破骨细胞生成标志物的基因 图 3 微纳米结构磷酸钙(nwCaP)生物陶瓷诱导成骨所涉及的分子机制研究33 Fig.3 Illustration of the possible molecular mechanism involved in nwCaP b
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- 纳米 结构 生物 材料 组织 再生 修复 中的 研究进展
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