姜黄素治疗食管癌的研究进展.pdf
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1、 现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 综 述姜黄素治疗食管癌的研究进展偶勇,南宪经,周聪,杨垒,晁旭【提要】食管癌是恶性程度较高的一种胃肠道肿瘤,早期不易发现,中晚期食管癌患者的治疗效果及预后差、易转移,因此发现新的治疗药物非常必要。姜黄素是天然化合物,毒副作用小,有多种生物学活性,尤其是抗癌潜力已成为研究的热点。本综述从姜黄素抑制食管癌细胞增殖和迁移、诱导凋亡、防治癌前病变、逆转多药耐药、表观遗传修饰调控等方面阐述其抗癌的相关靶点及通路机制,发掘新型递药系统弥补姜黄素生物利用度差的短板提高疗效,以期尽快应用到临床治疗中,也为其在今后的开发和推广提供一定的参考。【关键词】姜黄素;食
2、管癌;抗癌特性;研究进展中图分类号:;文献标志码:作者单位:陕西中医药大学;陕西中医药大学第二附属医院肿瘤三科;陕西中医药大学第二附属医院科研科通信作者:晁旭,:基金项目:国家自然科学基金();陕西省中医药管理局科研项目();陕西中医药大学消化病肿瘤分子机制及中西医结合防治基础研究创新团队()。食管癌()是全球第七大常见癌症和第六大癌症死亡原因 。我国是食管癌的高发地区,其高风险与食用腌制蔬菜相关,此外吸烟、饮酒、低水果和蔬菜摄入量也是其危险因素 。食管癌主要分为食管鳞状细胞癌()和食管腺癌(),我国多以 为主 。早期及时发现行根治性内镜的治疗 ,年生存率可超过 。但早期食管癌患者缺乏典型的临
3、床症状,大多数患者就诊时已到中晚期且合并转移,失去手术机会。中晚期食管癌的治疗方案包括放疗、以紫杉醇、铂类为主要化疗和靶向药物治疗等,但疗效不理想,且易复发 ,严重威胁人民生命健康。因此我们迫切需要发现有效药物或治疗方法,改善患者的预后和总生存期。中医药是我国传统瑰宝,在癌症治疗中发挥着重要作用,有多靶点、副作用小、疗效佳等的特点 。姜黄素是姜科属植物干燥根茎中提取的多酚类化合物,具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌等多种生物活性。它能通过影响癌基因、抑癌基因及凋亡相关蛋白来抑制癌症发生、进展,并诱导凋亡 。姜黄素还通过降低耐药相关蛋白的表达来提高抗肿瘤药物的性能,增加癌细胞对化疗的敏感性 。
4、本研究综述近年来姜黄素在治疗和预防食管癌机制的研究进展。姜黄素抑制食管癌细胞的恶性生物学行为 姜黄素抑制癌细胞的生长和增殖癌细胞最典型的特征就是有无限增殖的能力,癌细胞通过解除正常生长信号的管制进行无限的增殖 。磷脂酰肌醇 激酶()蛋白激酶 ()哺乳动物雷帕霉素靶标()信号通路在调节细胞生长、代谢和增殖中起着至关重要的作用,信号的升高被认为是癌症的标志 ,其靶标 则作为重要调节因子发挥作用 ,其过度表达被证明是一种独立的不良预后因素。涂等 研究发现,随着姜黄素给药时间的延长和给药剂量的增大可以显著抑制食管癌 细胞的增殖和生长,同时检测出 细胞中 、含量和蛋白表达显著降低,表明姜黄素通过激活 细
5、胞中 信号通路抑制癌细胞增殖。马等 通过 法检测细胞增殖情况,发现 姜黄素均可抑制食管癌 细胞生长,且随着药物浓度的增加抑制越明显,进一步证实姜黄素通过下调 的表达而发挥作用。李 等研究发现,姜黄素通过上调 、和 的表达,抑制 信号通路,从而抑制食管癌 细胞增殖。综上,信号在食管癌细胞中表达升高,使用姜黄素后其表达下调而抑制癌细胞增殖。姜黄素通过 通路抑制食管癌细胞机制的 图,见图 。姜黄素抑制癌细胞的侵袭和转移肿瘤侵袭转移是恶性肿瘤的重要标志之一。癌细胞从原发病灶出发,扩散到机体其他部位进行侵袭繁殖,形成新生血管并发生转移 。肿瘤转移是一种复杂的生物学过程,抑制癌症转移可以延缓其恶化 。等
6、研究发现,在食管癌细胞株 和 细胞在小鼠颈部食管移植肿瘤试验中,分别用二甲基亚砜(对照组)、姜黄素和姜黄素类似物()进行腹腔注射 ,每周 次,连续 周。收集肿瘤异种移植进行尺寸测量,姜黄素治疗后对 抑制肿瘤生长达 ,对 抑制肿瘤生长达 。治疗后对肿瘤转移生长有更显著的抑制作用。等 研究发现,姜黄素通过抑制 细胞脂筏相关的 信号复合物的形成,通过脂筏在细胞表面的定位以及增强基质金属蛋白酶 ()启动子活性来抑制基质细胞衍生因子 ()诱导的 细胞侵袭。马等 研究发现,姜黄素处理食管癌 细胞后其中侵袭转移相关蛋 和基质金属蛋白酶 ()的表达在药物治疗后也下调,从而抑制食管癌细胞侵袭和迁移。现代消化及介
7、入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 图 姜黄素通过 通路作用食管癌机制(注:红色表示下调,绿色代表上调)阻滞癌细胞周期进展细胞周期是一个高度有组织和调控的过程,它确保了细胞分裂和遗传物质的复制及完整性,包括四个时期:,和 期 。等 研究发现,姜黄素通过阻断 激酶()的表达导致转录激活因子 ()表达下降,诱导食管癌 和 细胞停滞在细胞周期 期,并剂量依赖性地促进细胞凋亡。等研究表明,姜黄素通过激活 活化腺苷酸活化蛋白激酶()下调了 细胞中的关键糖酵解酶 、的 和蛋白表达,使癌细胞停滞 期。张等 研究发现,姜黄素可将食管癌 细胞阻滞于 期,从而抑制 细胞的增殖。陈 研究证实,经不同浓度(、)姜黄素
8、干预 小时后食管癌 细胞周期发生明显变化,期细胞比例明显下降(),期细胞比例明显增高();姜黄素浓度越高,差异越明显。姜黄素能使 细胞发生 期阻滞,抑制 细胞增殖,诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡细胞凋亡是指程序性细胞死亡,它能够去除衰老细胞并维持不同生物体的稳态。调控细胞凋亡信号通路也是改善癌症治疗的关键靶点之一 。在细胞凋亡诱导应激中,发现癌基因信号传导水平升高及传导失衡来实现类似的目的,如增加抗凋亡调节因子(、),下调促凋亡因子(、)及抑癌基因 。耿 研究表明,使用姜黄素干预食管癌 细胞后其活力明显受到抑制,检测 蛋白相对表达量显著降低,、蛋白相对表达量明显升高。等 研究发现,姜黄素可抑制 和
9、 细胞系中的 磷酸化来抑制核因子 ()的活化抗癌细胞增殖,并下调两个细胞系中 和细胞周期蛋白 ()的表达诱导两个 细胞凋亡。等 研究表明,姜黄素处理 细胞后半胱天冬酶 ()显著降低,并抑制 和 的表达,提高 蛋白水平,进一步证实姜黄素是食管癌细胞凋亡的有效诱导物。此外,姜黄素还可以上调 的表达和活性,抑制癌细胞增殖并增加其凋亡 。武 等研究发现,姜黄素通过增高 表达活性,上调促凋亡基因 及下调抗凋亡基因 的表达,诱导 发生凋亡。防治癌前病变 食管()是 的主要癌前病变,是一种在 发展之前经历一系列转化性发育不良的慢性炎症状态 。因此是早期识别和干预 防止其恶性进展尤为重要。研究表明,姜黄素能抑
10、制核因子 活性并诱导 和 两个 细胞系的凋亡。在 食管患者中补充姜黄素不仅降低了食管 活性和炎症特征,而且增加了 食管组织的凋亡,而从证实姜黄素在 化生到 的进展中发挥重要作用。姜黄素治疗 保护的机制包括:改善反流性食管炎引起的损伤,减少炎症和食管病变的发病,预防消化道黏膜损伤形成,并通过改善肠道功能和大脑(肠 脑轴)之间的交流,促进局部微血管扩张,增加器官血流量,起到保护消化道和促溃疡愈合 。信号通路及其关键成分 连环蛋白与 的癌变密切相关,抑制 通路可能是治疗癌症的一种新的靶向疗法 。任等 研究发现,姜黄素能够抑制人食管癌耐药细胞株()中的 和 基因的表达,下调侵袭相关蛋白 表达发挥抗癌作
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