卡格列净对心血管保护作用的研究进展.pdf
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1、心血管疾病已成为糖尿病患者死亡的首要原因,单纯血糖控制对降低心血管死亡风险的作用有限。卡格列净(c a n a g li f lo z i n)是一种钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT)2 抑制剂,通过阻断肾脏对葡萄糖的重吸收来降低血糖水平,不依赖于胰岛素的分泌或作用,具有降糖、减重、降压等作用,还能够显著降低心血管事件风险,本文主要就卡格列净的心血管保护作用进行综述。关键词:心血管疾病;糖尿病,2 型;钠葡萄糖转运体2文章编号:10 0 8-0 0 7 4(2 0 2 3)0 4-42 2-0 5Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.25Research pro
2、gress on cardiovascular protection of canagliflozin/CHU Wen-xin,LIANG Mei-hua/Departmentof Endocrinology and Metabolism,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:LIANG Mei-hua,E-mail:Abstract:Cardiovascular diseases have become the l
3、eading cause of death in patients with diabetes mellitus(DM).Blood glucose control alone plays a limited role in reducing the risk of cardiovascular death.Canagliflozin is a sodiumglucose co-transporter 2(SGLT2)inhibitor.It can reduce blood glucose level by blocking renal reabsorption of glu-cose in
4、dependent from insulin secretion or effect.Canagliflozin can lower blood glucose,reduce body weight andblood pressure etc.,and significantly reduce the risk of cardiovascular events.The present article mainly makes a re-view on cardiovascular protective effect of canagliflozin.Key words:Cardiovascul
5、ar diseases;Diabetes mellitus,type 2;Sodium-glucose transporter 2动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardio-vasculardisease,A SC V D)包括冠心病(CHD)、脑血管疾病或动脉粥样硬化导致的外周动脉疾病,是糖尿病患者心血管疾病和死亡的主要原因。2 型糖尿病(T2DM)常合并高血压、高脂血症等,是ASCVD常见的危险因素。单纯血糖中图分类号:R54作者单位:哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢科,黑龙江哈尔滨150 0 8 1通讯作者:梁梅花,E-mail:15146 11336 6
6、 16 3.c o m文献标识码:A心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u s t2 0 2 3,V o l.32 No.4控制对降低心血管死亡风险的作用有限,治疗上不仅要将血糖控制在合理范围,还要对心血管及其他风险因素进行控制。钠葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂通过抑制表达于肾小球近曲小管的SGLT2,抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出,减少肾脏的葡萄糖重吸收,从而降低血糖水平,不依赖胰岛素发挥降糖作用。卡格列净能有效改善血糖控制,对减轻体质量、降低血压和血脂等也有一定作用。目前在全球已经上市
7、并完成心血管结局试验的SGLT2抑制剂有恩格列净、达格列净和卡格列净。CAN-VAS研究(卡格列净心血管评估研究)是迄今为止已完成的规模最大的卡格列净的心血管结局临床试验,研究的主要终点是MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点),研究证明卡格列净可显著减少MACE发生风险,减少心力衰竭住院发生风险32%1。卡格列净在糖尿病合并肾病患者中的肾脏事件临床评估(CREDENCE)研究的数据分析结果提示,卡格列净可减少心血管死亡、心肌梗死或中风风险,减少心衰住院风险39%,减少心血管死亡或心衰住院风险31%2 。纵观目前所有的新型降糖药物,仅SGLT2抑制剂被证明有心力衰竭获益
8、。2 0 2 0 年美国糖尿病学会(ADA)指南3 及2 0 19ADA/欧洲糖尿病研究会(EA SD)指南4均建议合并动脉粥样硬化性心脏病、多种动脉粥样硬化性心脏病危险因素或糖尿病肾病的T2DM 患者使用具有心血管获益的 SGLT2抑制剂来减少心血管事件和心衰住院风险。本文将对卡格列净的心血管保护作用进行综述。1抑制血管内皮细胞增殖糖尿病心血管病变的发病机制是复杂的、多因素的,动脉粥样硬化在T2DM心血管并发症中发挥重要作用。内皮细胞(endothelial cell,EC)和其他血管壁细胞的高糖毒性引起血管炎症,促进动脉粥样硬化及其引起的心血管疾病(CV D)的发生。卡格列净是EC增殖抑制
9、剂,可以阻断血管生成,减轻动脉粥样硬化过程。卡格列净通过降低视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化,使蛋白保持生长抑制状态,从而抑制DNA合成所需的基因包括细胞周期蛋白A(c y c lin A)的转录,在细胞周期GO/G1期阻滞ECs,抑制EC增殖;通过抑制线粒体谷氨酸脱氢酶和复合物I,阻止三羧酸循环中谷氨酰胺的补充,延缓细胞周期蛋白A的表达和ECs的增殖,抑制血管生成;腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是EC生长抑制剂,卡格列净激活AMPK5可能也参与了卡格列净的选择性生长抑制作用6 ,而恩格列净7 或达格列净8 没有这一作用。2抗氧化作用和抗炎作用氧化应激促进血管炎症的各个过程,降低NO生物利用度,引起内
10、皮功能障碍,导致糖尿病微血管和/或大血管并发症的发展。卡格列净降低主动脉中还原型辅酶II(NA D-PH)氧化酶亚单位如诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、423NADPH氧化酶2(NOX2)、NO X4、p 2 2 p h o x 和p47phox的表达,减少8-OHdG(8-h y d r o x y-2 d e o x y g u a n o s i n e,8羟基脱氧鸟苷)的排泄,减轻血管的氧化应激,抑制动脉粥样硬化的发展。晚期糖基化终产物(advanced glycationend products,A G Es)是在高血糖状态下产生的,AGEs通过其受体RAGE(r e c e p
11、t o r f o r A G Es)引发氧化应激,引起血管细胞炎症,卡格列净能够降低糖毒性,促进丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-内皮型一氧化氮合酶(Akt-eNOS)通路、抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和AGE-RAGE系统,减轻炎症分子表达和氧化应激9。卡格列净通过 ROS-Nrf2(r e a c t iv e o x y g e n s p e c ie s-NF-E2-r e la t e dfactor2,活性氧核因子E2相关因子2)通路刺激血管平滑肌细胞血红素加氧酶-1(HemeOxygenase-1,H O-1)表达,HO-1是一种抗氧化酶,能够抑制血管平滑肌细胞(s
12、m o o t h m u s c le c e ll,SM C s)增殖和迁移,抑制氧化应激、调亡、血小板活化和动脉炎症;维持血管SMCs处于静止状态,限制动脉病变的形成;纠正糖尿病患者的内皮功能障碍,改善血管的氧化应激和炎症,从而预防T2DM心血管疾病的发展10 。动脉粥样硬化早期促炎细胞因子如白介素(I L)6、黏附分子包括ICAM1(i n t e r c e llu la r c e ll a d h e-sionmolecule-1,细胞间黏附分子)和趋化因子MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1,单核细胞趋化蛋白1)表达增加,导致血管内皮
13、功能障碍,循环的白细胞重新进入血管壁并分化为巨噬细胞,积聚修饰后的低密度脂蛋白,导致泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块形成。卡格列净抑制线粒体呼吸链I,通过经典途径减少ATP,增加环磷酸腺苷(A M P)或ADP,增加AMP:A T P比值,激活AMPK的Thr172磷酸化,AMPK活化抑制IL-1信号,减少白介素1受体关联激酶4(IRAK4)的自磷酸化及人丝裂原活化蛋白激酶4(MKK4)、c-Ju n 氨基末端激酶(JNK)、k a p p a B抑制因子激酶(IKK)和NF-kB磷酸化转移至细胞核,并抑制黏附分子、促炎因子IL-6和趋化因子MCP1表达,降低心血管事件风险11。后期斑块破裂和(或)
14、糜烂,内皮细胞和血管平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶(MMP)-2、M M P-9 及其抑制因子基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1和TIMP-2,M C P-1诱导人内皮细胞MMP-2和人平滑肌细胞MMP-9表达,降解富含胶原蛋白的细胞外基质(e x tr a c e llu la r m a tr ix,EC M),导致斑块不稳定,卡格列净降低MCP-1和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的mR-NA表达,增加TIMP-1和TIMP-1/MMP-2比值,减轻动脉粥样硬化过程9.12 。3保护心肌细胞心肌梗死后梗死心肌中活性氧的爆发引起脂质过氧化,导致最具毒性的醛酸终产物HNE(4h y d r
15、o x y n o n e n a l,4羟基壬烯醛)积聚,破坏了心肌的酶和线粒体,卡格列净显著降低梗死心肌中HNE的阳性率。AMPK的激活有益于多种心血管疾病,Akt是也是一种心肌保护介质,二者均通过424eNOS的磷酸化发挥心脏保护作用,卡格列净治疗可以激活大鼠梗死心肌的AMPK和Akt,增加eNOS的磷酸化,促进NO产生,从而减少细胞调亡、心肌氮氧化应激和血小板聚集。卡格列净有独立于降糖作用的直接血管舒张作用,可以增加非糖尿病大鼠主动脉环对乙酰胆碱(ACh)舒张血管的敏感性,并增加整体最大舒张度,轻微降低了左室收缩末压和左室后负荷。急性心肌梗死大鼠的收缩指标ESPVR(th eslope
16、of theend-systolic PVrelationship,收缩末期压力-容积关系)和PRSW(p r e lo a d r e c r u ita b le s tr o k e w o r k,前负荷可补充的心室搏出功)显著降低,卡格列净治疗后ES-PVR和PRSW增加,预防心肌缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,I R I)后左室收缩和舒张功能障碍的发生。急性心肌梗死大鼠左室舒张功能受损,心室僵硬度标志EDPVR(s lo p e o f th e e n d-d ia s to lic PV r e la tio n s h ip,舒张末期压
17、力容积关系)升高,舒张指标TauWeiss(t im econstantofLVpressure decay,左室舒张时间)显著延长,卡格列净使EDPVR正常化,阻止TauWeiss时间延长,预防左室舒张功能障碍13。4促进酮体生成卡格列净通过降低血压、甘油三酯、尿酸,增加高密度脂蛋白(HDL),改善心血管代谢指标。ketone hypthesis是指SGLT2抑制剂引起的酮体增加可能具有心脏保护作用。ATP减少可能是心衰的原因之一,与糖和脂肪酸相比,每分子酮体可以产生更多ATP,为衰竭的心脏提供有效能量。在心功能轻度下降患者中,卡格列净治疗提高了心功能,这些患者中观察到酮体(-羟丁酸和乙酰乙
18、酸)水平增加;在心功能正常或临界值的患者,停用卡格列净可以降低酮体水平和心功能14。5减重作用超重和肥胖是导致T2DM等多种代谢疾病的危险因素,对合并肥胖的T2DM患者来说,应用兼具减重作用的降糖药物不仅能更好地改善血糖控制,也能延缓心血管并发症的发生。超重或肥胖的T2DM患者应用卡格列净30 0 mg治疗24周后,与基线相比,体重平均减轻(4.3土2.2)kg(P0.001)15。随着治疗时间延长,卡格列净持续发挥减重作用,早期体重下降是由卡格列净的利钠作用引起的液体排泄所致,后期体重下降是由于热量减少和由此引起的脂肪质量减少16 。卡格列净通过增加胰高血糖素17 和(或)游离脂肪酸(FFA
19、)水平,减轻体重,降低甘油三酯水平18 。卡格列净减轻脂肪组织炎症,减少体内脂肪和异位脂肪堆积,加速脂肪氧化,促进脂肪组织的脂肪分解;减轻神经系统炎症,改善体重控制和血糖稳态;减轻骨骼肌炎症反应,恢复骨骼肌质量,纠正能量消耗的减少,改善肥胖和肥胖相关的代谢紊乱19。卡格列净能够增加白色脂肪组织(WAT)中线粒体DNA(M ito c h o n d r ia lD NA,m tD NA)含量,上调脂肪细胞中的线粒体基因如过氧化物酶体增殖物激活受体心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u s t2 0 2 3,V
20、o l.32 No.4(PPA R)共激活因子(PGC)1、核呼吸因子1(NR F1)、线粒体转录因子A(t fa m)、细胞色素C氧化酶亚基5B(C O X5b)、肉毒碱棕榈酰基转移酶1B(C PT 1b)、中链酰基辅酶A脱氢酶(Acadm)和脂肪细胞中PPAR的表达,直接对脂肪细胞发挥能量消耗作用,改善脂肪组织和脂肪细胞的线粒体功能和脂肪酸氧化,抑制脂肪细胞肥大,减轻体重、脂肪质量和WAT重量2 0 。6降压作用T2DM常伴有高血压,是引起ASCVD和心力衰竭等并发症的重要危险因素,控制高血压是减少心血管风险(car-diovascularrisk,C V R)的主要靶点。最近的研究表明,
21、与安慰剂相比,卡格列净30 0 mg降低收缩压(SBP)达6.1mmHg21。在高血糖(hyperglycemia,H G)条件下,过多的葡萄糖通过SGLT2进人近端小管细胞(PTC)刺激糖酵解,促进细胞内产生ROS过度,激活炎症反应,刺激肾内血管紧张素原(angiotensinogen,A G T)产生,AGT主要在肾近端小管增多,激活肾内肾素一血管紧张素醛固酮系统(RAAS),增加肾内血管紧张素II(a n g io t e n s in I I,AngII)的水平,在高糖环境下产生的晚期糖基化终末产物(A G Es)也刺激PTC中AGT的表达,导致血管紧张素进一步生成,引起钠潴留、动脉压
22、升高,是糖尿病相关高血压、肾损伤和其他并发症的主要原因2 2.2 3,卡格列净通过阻断SGLT2减少PTC中ROS的生成和肾内AGT的表达增加,抑制肾内氧化应激,降低血压,还能减轻肾小管间质单核细胞/巨噬细胞浸润、肾小管纤维化和肾皮质细胞增殖,改善肾小球功能障碍2 4-2 6 。7卡格列净的截肢风险在两项针对既往有CVD史或CVD危险因素的T2DM患者的大型、随机、安慰剂对照试验CANVASC1I和CAN-VAS-R27中观察到卡格列净治疗后下肢截肢的风险升高约一倍。与CANCAS相比,CREDENCE截肢率较高,可能是由于与一般糖尿病患者相比,糖尿病合并慢性肾脏病(CKD)的患者患糖尿病足溃
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