黄连素通过调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路治疗各科疾病的药理机制研究进展.pdf
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1、环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81707摇综述基金项目:哈尔滨医科大学附属第四医院人才扶持项目(HYDSYKJCXRC202116)作者单位:150001摇 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科陈维萍(硕士研究生)、南楚(硕士研究生)、刘怡伽(硕士研究生)、苏丹颖作者简介:陈维萍(1996-),2020 级在读硕士研究生。研究方向:神经系统疾病的中医药防治。E鄄mail:2484439916 通信作者:苏丹颖(1969-),博士,副主任医师,
2、硕士生导师。研究方向:神经系统疾病的中医药防治。E鄄mail:sudanying2021 黄连素通过调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路治疗各科疾病的药理机制研究进展陈维萍摇 南楚摇 刘怡伽摇 苏丹颖揖摘要铱摇 黄连素是广泛存在于黄连、黄柏、小檗等中草药的一种异喹啉生物碱,具有多种药理作用。黄连素发挥多种药理机制与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen鄄activated protein kinase,MAPK)信号通路有关。本文发现黄连素通过调控 MAPK 信号通路发挥以下作用:抑制癌细胞转移、增殖,增加耐药癌细胞敏感性发挥抗癌作用;抑制病毒复制,抑制细菌诱导的炎症,抑制真菌增殖发挥抗病原体作用;促进
3、组织葡萄糖摄取降血糖,改善胰岛素抵抗,保护胰岛 茁 细胞发挥抗糖尿病作用;抑制血管平滑肌细胞增殖,抑制血管内皮细胞凋亡,降血脂发挥抗动脉粥样硬化作用;抑制心肌缺血,抑制心肌重塑发挥心脏保护作用;抑制 茁 淀粉样蛋白表达,抑制神经炎症,抑制神经细胞死亡,改善糖尿病性神经病变发挥神经系统保护作用;抗胃肠炎,抗胰腺炎,肝保护作用发挥消化系统保护作用;抗糖尿病肾病,抗药物性肾损伤,抗肾缺血发挥肾脏保护作用;抗过敏反应,抗类风湿关节炎,抗骨关节炎,抗牙周炎、鼻息肉等发挥抗炎作用。揖关键词铱摇 黄连素;摇 丝裂原活化蛋白激酶;摇 信号通路;摇 抗癌;摇 药理作用;摇 作用机制;摇研究进展揖中图分类号铱摇
4、R285摇 揖文献标识码铱摇 A摇 doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.08.045Research progress on the pharmacological mechanism of berberine in the treatment of variousdiseases based on MAPK signaling pathwayCHEN Weiping,NAN Chu,LIU Yijia,SU DanyingDepartment of Neurology,the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medic
5、al University,Harbin 150001,Chi鄄naCorresponding author:SU Danying,E鄄mail:sudanying2021 揖Abstract铱摇 Berberine is an isoquinoline alkaloid widely existed in Chinese herbal medicine,suchas Coptis chinensis,Cortex Phellodendri and Berberis vulgaris.Berberine has a variety of pharmacologicaleffects.The v
6、arious pharmacological mechanisms of berberine are related to the mitogen鄄activated proteinkinase(MAPK)signaling pathway.Berberine plays the following roles by regulating MAPK signalingpathway.Berberine plays an anticancer role by inhibiting the metastasis and proliferation of cancer cellsand increa
7、sing the sensitivity of drug鄄resistant cancer cells.Berberine plays an anti鄄pathogen role byinhibiting viral replication,inhibiting bacteria鄄induced inflammation,and inhibiting fungal proliferation.Berberine plays an anti鄄diabetic role by promoting tissue glucose uptake,lowering blood glucose,improv
8、inginsulin resistance,and protecting islet 茁鄄cells.Berberine plays an anti鄄atherosclerosis role by inhibitingvascular smooth muscle cell proliferation,inhibiting vascular endothelial cell apoptosis and lowering blood1708摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vo
9、l郾 16,No郾 8lipids.Berberine plays a cardiac protective role by inhibiting myocardial ischemia and myocardialremodeling.Berberine plays a protective role in the nervous system by inhibiting the expression of amyloidbeta protein,inhibiting neuroinflammation,nerve cell death,and improving diabetic neur
10、opathy.Berberineplays a protective role in digestive system through anti鄄gastroenteritis,anti鄄pancreatitis and liver protection.Berberine plays a renal protective role by anti鄄diabetic nephropathy,anti鄄drug induced renal injury andanti鄄renal ischemia.Berberine has anti鄄inflammatory effects through a
11、nti鄄allergic reactions,anti鄄rheumatoidarthritis,anti鄄osteoarthritis,anti鄄periodontitis,nasal polyps and so on.揖Key words铱摇 berberine;摇 MAPK;摇 signaling pathway;摇anticancer;摇pharmacological effect;摇mechanism;摇 research progress摇 摇 黄连素又名小檗碱,是一种淡黄色异喹啉生物碱,广泛存在于黄连、黄柏、黄芩和小檗等中草药的根、根茎和茎皮中1,被用作治疗腹泻的非处方药,不良反应
12、小。黄连素已被证实具有多种药理活性,如抗肿瘤,抗糖尿病,神经保护,抗病毒等2。黄连素由于其生物活性的多样性、低毒性和低成本特性,近年来对黄连素的研究已成为热点,受到了国内外 学 者 的 广 泛 关 注。丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶(mitogen鄄activated protein kinase,MAPK)通路广泛表达于大多数哺乳动物细胞中,将细胞外信号与控制细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等基本细胞过程联系起来3。MAPK 家族成员众多,主要被分为4 个亚族,包括细胞外信号调节蛋白 激 酶 1/2(extracellular鄄signal鄄regulated kinase 1/2,ER
13、K1/2)、p38、氨基末端激 酶(c鄄Jun鄄amino鄄terminal kinase,JNK)和 ERK53,4。MAPK 信号通路不仅是细胞生理过程所必须,还参与众多疾病发病机理。目前从调控 MAPK 信号通路角度探讨黄连素药理作用的研究越来越多,并发现在不同疾病中,黄连素对MAPK 通路的影响存在差异。本文将对黄连素所治疗的疾病涉及到 MAPK 信号通路的研究进行综述,以期进一步机制研究和临床应用提供思路。1摇 黄连素通过调控 MAPK 信号通路发挥抗癌作用癌症可以被看作是细胞之间和细胞内部的一种通信疾病,许多癌症的发生存在 MAPK 信号通路的异常5。由于癌症的复杂性和 MAPK
14、通路的广泛性,不同肿瘤中以及不同环境下,MAPK 通路之间的整合可能有很大的不同。黄连素具有直接抗癌作用,机制包括调节细胞周期、细胞凋亡和细胞自噬,抑制细胞侵袭,调节 microRNA 表达、端粒酶活性以及肿瘤微环境等6。此外,黄连素具有癌症治疗化疗/放射增敏和保护作用,可以被用作治疗癌症的辅助药物,改善癌症的耐药和复发7。1.1摇 基于 ERK1/2 通路抗癌作用在 ERK1/2 通路中,存在 RAS/RAF/MEK1/2/ERK1/2 信号转导级联反应,其在超过三分之一的人类癌症中异常激活5。在三阴性乳腺癌细胞中,Kim 等发现黄连素可通过抑制癌细胞 EGFR/MEK/ERK 通路下调白细
15、胞介素(interleukin,IL)鄄8 的表达抑制癌细胞转移8。Jin 等论述了黄连素可通过抑制 VEGFR2/ERK 通路抑制人胶质母细胞瘤血管生成9。Puthdee 等论证了黄连素通过 ERK1/2 通路将胆管癌细胞细胞周期阻滞在 G1 期,从而抑制细胞生长10。在黄连素辅助用药方面,有报道称黄连素可以通过 ERK1/2 信号通路诱导替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤细胞自噬和凋亡,从而降低胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性11。1.2摇 基于 p38 和 JNK 通路抗癌作用JNK 和 p38 通路参与应激信号传递,介导细胞凋亡、炎症、细胞代谢和细胞周期调节等细胞过程3。其在癌症中的功能是复杂的,
16、即可表现抗增殖和促凋亡,又可能有助于肿瘤发生5。Wang 等研究发现黄连素通过阻断 JNK 和 p38 通路来抑制胃癌细胞的迁移和侵袭12。在人软骨肉瘤 HTB94细胞中,黄连素通过激活 PI3K 和 p38 诱导 p53 和p21 的表达,从而将 HTB94 细胞的细胞周期阻滞在G2/M 期,以抑制细胞增殖13。Wang 等论述了黄连素 联 合 光 动 力 疗 法 可 通 过 激 活 ROS/P38/CASPASE 级联反应使顺铂耐药黑色素瘤细胞对顺铂诱导的细胞凋亡敏感14。目前有大量的研究显示,黄连素被用作抗癌药或抗癌辅助药具有巨大的潜能,且在多种癌中可显示药理作用,比如肺癌、乳腺癌、胶质
17、母细胞瘤、黑色素瘤和食管癌等,可见黄连素可能通过作用于癌症的共同发生机制,比如 MAPK 信号通路异常,但是黄连素在不同癌中对 MAPK 通路的调控有所不同,未来需要进一步阐明黄连素调控 MAPK 信号通环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81709摇路的上下游效应因子信号传导机制以及相关的表观遗传。2摇 黄连素通过调控 MAPK 信号通路发挥抗病原体作用2.1摇 抗病毒作用参与病毒复制的一条重要通路是 MAPK 信号通路15。多项研究证实,黄连素对柯萨
18、奇病毒、肠道病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等多种病毒表现出显著的抗病毒作用,其机制与 MAPK 通路抑制有关16鄄19。Pawe覥 等论述了黄连素可通过 下 调ERK1 通路抑制甲型流感病毒复制16。在肠道病毒 71 型中,黄连素可抑制 JNK 磷酸化下调病毒诱导的自噬和抑制 MEK/ERK 通路抑制病毒复制19。Dai 等报道了黄连素通过抑制 JNK 和 p38 活化抑制柯萨奇病毒 B3 型复制17。2.2摇 抗菌作用Liu 等用黄连素衍生物干预感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠侵入性大肠杆菌的小鼠 BMDM细胞,发现其可以有效清除病原菌,机制研究发现,黄连素衍生物并不直接杀灭细菌,而是通过激
19、活JNK 和 AMPK 通路增强细胞溶酶体活性,进而清除细菌20。脂多糖是革兰阴性菌外膜内的主要糖脂,是细菌致病的重要成分之一。研究表明,黄连素能有效抑制脂多糖刺激引起的猪肠上皮细胞促炎细胞因 子 IL鄄1茁、IL鄄6 和 肿 瘤 坏 死 因 子 琢(tumornecrosis factor鄄alpha,TNF鄄琢)mRNA 表达和抑制 p鄄ERK1/2、p鄄JNK 和 p鄄p38 蛋白水平,可见黄连素可以抑制细菌脂多糖诱导的肠道炎症,其机制与MAPK 通路抑制有关21。白色念珠菌是临床上常见的真菌感染菌属,高渗透性甘油促分裂原活化蛋白激酶信号通路(high osmolarity glycer
20、ol mitogen鄄activated protein kinase,HOG鄄MAPK)是白色念珠菌中的一条经典途经 MAPK 通路,调控其对外界刺激的适应、细胞的形态转换及细胞壁的合成。Huang等研究发现黄连素显著提高白色念珠菌胞内甘油和活性氧(reactive oxidative species,ROS)水平,抑制芽管和菌丝的形成,增加胞壁甲壳素和 茁鄄1,3鄄葡聚糖的暴露,从而发挥抗菌作用,这可能与黄连素影响 HOG鄄MAPK 通路有关22。目前发现黄连素调控 MAPK 信号通路发挥的抗菌作用主要是通过影响哺乳动物细胞宿主来实现,而在不同种属之间 MAPK 信号通路存在差异,未来可以
21、进一步研究黄连素是否可以通过调控细菌细胞内的 MAPK 通路发挥抗菌作用。3摇 黄连素通过调控 MAPK 信号通路发挥抗糖尿病作用3.1摇 降血糖黄连素可增进周围组织葡萄糖摄取,Cheng 等研究发现黄连素通过促进 p38 磷酸化增加骨骼肌细胞葡萄糖摄取,且 p38 抑制剂 SB202190 能使黄连素促进的摄糖作用减少 53%23。进一步研究显示,黄连素通过激活 MAPK 通路提高葡萄糖转运体 1表达和活性,进而促进组织葡萄糖摄取24。3.2摇 改善胰岛素抵抗肥胖是一种脂肪组织中低级别的慢性炎症状态,导致胰岛素抵抗和 II 型糖尿病。在饮食诱导肥胖小鼠模型中,黄连素可以抑制脂肪组织中 M1
22、巨噬细胞活化相关炎症,从而抑制炎症因子介导 JNK通路激活,改善胰岛素敏感性受损25。在多囊卵巢综合征大鼠模型中,黄连素上调卵巢葡萄糖转运体4 和下调胰岛素抵抗值的同时抑制了 p38、ERK 和JNK 磷酸化水平,这提示黄连素可能通过抑制MAPK 通路改善多囊卵巢综合征胰岛素抵抗26。3.3摇 保护胰岛 茁 细胞I 型糖尿病是由 T 细胞介导的 茁 细胞破坏和严重的胰岛炎症引起的,有研究发现,黄连素可以通过激活 ERK1/2 抑制 Th17 分化和下调 p38 和 JNK抑制 Th1 分化延缓非肥胖糖尿病小鼠 I 型糖尿病的发病27。此外,Bi 等人研究发现,黄连素干预糖尿病小鼠,可以改善糖代
23、谢,减少胰岛 茁 细胞凋亡,进一步体外实验发现,机制可能与抑制 p38 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3(caspase鄄3)的表达有关28。现有研究表明黄连素抗糖尿病的机制涉及还涉及到抗炎和抗氧化应激作用,而 MAPK 通路则参与机体炎症反应和氧化应激过程,未来可以进一步进行相关机制研究。4摇 黄连素通过调控 MAPK 信号通路发挥抗动脉粥样硬化及调血脂作用4.1摇 抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种复杂的慢性炎症和代谢疾病,其特点是动脉壁出现异常炎症反应和脂质代谢失调。在动脉粥样硬化中,内皮细胞功能障碍、血管平滑肌细胞迁移和增殖、泡沫细胞形成和炎症1710摇环球中医药 2023 年 8 月第 1
24、6 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8细胞募集有助于疾病进展。已有研究证明,黄连素可以通过抑制 MAPK 通路抑制机械牵张力引起的血管平滑肌细胞增殖,抑制氧化型低密度脂蛋白诱导人脐静脉内皮细胞增殖和抑制血管紧张素域诱导的人脐静脉血管内皮细胞凋亡,这体现了黄连素发挥着保护血管平滑肌细胞和内皮细胞作用29。4.2摇 调血脂近年黄连素用于血脂异常患者的临床随机对照实验显示黄连素降脂效果明显,黄连素降脂潜能巨大30。Cheng 等论述了黄连素通过激活 JNK 通路促进 PON1 基因的转录,其中 P
25、ON1 蛋白与高密度脂蛋白相关,可以预防动脉粥样硬化31。Ma 等用黄连素干预高脂饮食小鼠后,发现小鼠血清血脂水平降低,动脉粥样硬化斑块减少,肝脂质沉积减轻,进一步机制研究发现,黄连素可以激活 ERK1/2途径下调 PCSK9 表达32。血清中低密度脂蛋白胆固醇(low鄄density lipoprotein cholesterol,LDL鄄C)的清除主要通过肝脏低密度脂蛋白受体(low densitylipoprotein receptor,LDLR)介导,研究发现黄连素可通过激活 JNK 通路诱导的肝脏 LDLR 上调,促进肝摄取 LDL鄄C33。黄连素在调血脂和抗动脉粥样硬化作用上具有较
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