高尔基体蛋白73(GP73)对慢性肝病的诊断价值.pdf
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1、早期诊断并准确评估肝脏炎症和纤维化程度对慢性肝病的治疗干预及预后尤为重要。本文通过回顾高尔基体蛋白()与肝癌、肝纤维化及肝脏炎症的诊断、预后方面的研究,归纳总结了目前 对于慢性肝病的诊断效能。分析表明除了与肝癌有关外,与肝纤维化程度及预后密切相关,也可较好地反映肝脏炎症损伤。与其他血清标志物联合,可提高慢性肝病的无创诊断效能。关 键 词:肝疾病;高尔基体基质蛋白质类;诊断基 金 项 目:国家自然科学基金(,);上海市临床重点专科建设项目();上海市科学技术委员会启明星计划扬帆专项();上海中医药大学预算内项目()(),(,;,;,):,(:):(),:;:(,);();();()各 种 原 因
2、 引 起 的 慢 性 肝 病 严 重 危 害 人 类 健 康,因此 早 期、有 效 诊 断 评 价 肝 脏 炎 症、肝 纤 维 化,进 行 有 效干 预 及 监 测 可 减 少 肝 硬 化 并 发 症 和 肝 细 胞 癌()等 终 末 期 肝 病 的 发 生。高 尔 基 体 蛋 白(,)是 一 个 位 于 高 尔 基 体 腔 面 的 相 对 分 子量 为 的 跨 膜 蛋 白,又 称 为型 高 尔 基 体 膜 蛋 白和 高 尔 基 体 膜 蛋 白。该 蛋 白 最 初 由等在 成 人 巨 细 胞 肝 炎 患 者 肝 细 胞 衍 生 的 多 核 巨 细 胞 中发 现。在 一 些 胆 囊 癌、前 列
3、腺 癌等 疾 病中 高 表 达,并 在 病 毒 性 或 非 病 毒 性 因 素 引 起 的 慢 性马 杨 青,等高 尔 基 体 蛋 白()对 慢 性 肝 病 的 诊 断 价 值肝 病 中 表 达 均 上 升,提 示的 变 化 可 能 反 映 疾 病的 变 化。临 床 上 对 于作 为 血 清 标 志 物 的 诊 断效 能 等 问 题 已 开 展 大 量 研 究,发 现 其 与、肝 纤 维化 等 慢 性 肝 病 关 系 密 切。本 文 将 从对 于 诊 断、肝 纤 维 化肝 硬 化 和 肝 脏 炎 症 等 相 关 临 床 研 究进 行 综 述。的 生 物 学 结 构 及 在 肝 组 织 的 表
4、达 变 化在 正 常 细 胞 中,一 般 在 顺 式 和 内 侧 的 高 尔基 体 中 表 达,由 细 胞 质、跨 膜 和 高 尔 基 体 腔 域 三 个 结构 域 组 成。它 含 有 一 个 疏 水 的端,编 码 一 个 单 一 的跨 膜 结 构 域 并 包 含 一 个 信 号 肽 酶 裂 解 位 点;还 有 一 个端,包 含 五 个 糖 基 化 位 点、一 个结 构 域 和 一 个 酸尾,该 螺 旋 结 构 域 能 够 参 与 蛋 白 质 之 间 相 互 作 用。的 基 因 位 于 染 色 体位,总 长 度 为 ,包 含 一 个 独 特 的 开 放 阅 读 框 架(),编 码个 氨 基 酸
5、,。研 究表 明,的端 结 构 域是 表 达 的 主 要 结 构 域。生 理 情 况 下,在 结 肠、支 气 管、肾 脏、前 列 腺等 上 皮 细 胞 中 优 先 表 达。在 正 常 肝 脏 中,一般 在 胆 管 上 皮 细 胞 内 表 达,绝 大 多 数 肝 细 胞 不 表 达;病 理 状 态 下 则 相 反,主 要 在 肝 细 胞 中 可 见,胆 管 上 皮细 胞 变 化 不 明 显。在 肝 癌 进 展 阶 段,可 促 进 肝 癌 细 胞 的 增 殖及 转 移。细 胞 因 子 如 、等,在的 表 达 中 起 调 控 作 用。在 细 胞 系 中 能 够 抑 制的 表 达,能 够 提 高的 表
6、达,但 在和细 胞 系 中 没 有 观 察 到 一 致的 变 化,这 可 能 与 细 胞 的 遗 传 背 景 不 同 有 关。等发 现 活 化 的 肝 星 状 细 胞 是的 主 要 来源 细 胞,胰 岛 素 样 生 长 因 子结 合 蛋 白()可 以 激 活 肝 星 状 细 胞 并 促 使 其 分 化、转 移。体外 实 验 敲 除时,水 平 也 同 步 下 降,提 示纤 维 化 时的 升 高 表 达 可 能 与相关。等通 过 腺 病 毒 模 型 推 测 早 期 腺 病毒 基 因 功 能 可 能 调 控的 表 达。在 肝 脏 炎 症 变 化中,等发 现 存 在 两 种 调 控 肝 细 胞 内水平
7、 的 机 制:一 种 由 急 性 肝 细 胞 损 伤 肝 引 起,急 性 肝 炎引 起 的水 平 上 调,随 着 炎 症 的 解 决水 平 又恢 复 正 常,该 过 程 通 常 可 逆;另 一 种 则 是 在 慢 性 肝 病 中,进 行 性 的 组 织 重 塑 和 纤 维 化 是表 达 的 触 发 因 素,与 信 号 途 径 诱 导 有 关。此 外,在 糖、脂 肪 代 谢 方 面 也 起 着 一 定 作用。在等对 严 重 急 性 呼 吸 综 合 征 冠 状 病 毒型 与 血 糖 水 平 关 系 研 究 中 发 现水 平 与 血 糖 水 平同 步 升 高,并 且通 过 信 号 通 路 刺 激肝
8、脏 糖 异 生。还 能 激 活促 进 脂 肪 的 生成。目 前 已 发 现与 多 种 肝 脏 疾 病 病 理 变 化有 关,其 调 控 机 制 涉 及 、及 等 炎 症 相 关 通 路。与诊 断诊 断 及 高 危 人 群 筛 查 方 法 有 血 清、异常 凝 血 酶 原 及 超 声、等 影 像 学 手 段。但 是有 一 定 局 限 性:约肝 癌 患 者水 平 正常,对 早 期敏 感 度 仅 ,肝 炎 也 可出 现升 高。在 肝 脏 肿 瘤 和 肝 外 恶 性 肿 瘤 都 有 升 高,但在患 者 中 血 清 水 平 升 高 最 显 著,可 作 为的血 清 标 志 物。对 于诊 断 的 受 试 者
9、 工作 曲 线 下 面 积()为,则 为,同 时 其敏 感 度()和 特 异 度()均 优 于。与 肝 硬 化 患 者 相 比,早 期患 者 血 清水 平 中 位 数 为 个 相 对 单 位,而 肝 硬 化 患 者 只 有 个 相 对 单 位;相 较 于,对 于 区 分 肝 硬 化 和 早 期具 有 更 高 敏 感度,提 示 其 在 肝 硬 化 进 展 至的 早 期 阶 段 可作 为 监 测 标 志 物。不 仅 如 此,对患 者 肝 切除 术 后 预 测 肿 瘤 的 复 发 以 及 术 后 并 发 症 的 发 生 也 有一 定 价 值,。另 一 些 研 究 发 现 联 合 其 他 血 清 标
10、志 物 要 比单 独 应 用对的 检 测 效 能 更 高。当阴 性时,组的 表 达 水 平 要 高 于 非组 和 健 康组,诊 断 特 异 度 为;当 和联 合 诊断 时,敏 感 度 和 准 确 度 则 高 于 单 独 检 测 结 果。然 而 也 有 研 究 认 为优 于,如 董 美 衬等分 析 了、和对 于的 诊断 效 能,其分 别 为、和,诊 断 效 能 最 高 的 仍 是。另 一 项 研 究中诊 断相 较 于并 无 优 势(:,)。等比 较患 者 和 肝 硬化 患 者 血 清水 平,其 中 位 浓 度 分 别 为 和 (),没 有 明 显 差 异。因 此,目 前 对于是 否 能 作 为
11、诊 断的 标 志 物 尚 存 在 争议。等发 现的 异 常 表 达 主 要 出 现在 有 肝 硬 化 背 景 的患 者 肝 脏 组 织 中;切 除 肿 瘤临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ,后,水 平 保 持 不 变 而急 剧 下 降。作 为的 诊 断 标 志 物 时,存 在 肝 硬 化 等 混 杂 因 素 影 响,其诊 断 价 值 尚 有 争 议(表)。与 肝 纤 维 化肝 硬 化 诊 断肝 脏 活 检 是 评 估 检 测 纤 维 化 和 肝 硬 化 的“金 标准”,但 存 在 创 伤 性 与 抽 样 误 差 等 局 限 性。无 创 肝 纤维 化 指 标 如、和 肝 脏 硬 度 测
12、 量 近 年 应 用较 多,但 存 在 特 异 性 等 局 限。与 肝 纤 维 化 严 重 程 度 高 度 相 关,从 慢 性 肝炎 到 肝 硬 化,乃 至 失 代 偿 期、阶 段,表 达 水平 逐 渐 升 高,以 肝 组 织 学 为 诊 断 标 准,血 清可 区 分 显 著 纤 维 化、严 重 纤 维 化 和 肝 硬 化,有 诊 断肝 纤 维 化 的 价 值。此 外 多 变 量 分 析 得 出水 平 还能 够 预 测 失 代 偿 事 件 发 生,。作 为 儿 童 纤 维 化 标 志 物 也 很 有 前 景。等在 对 儿 童 肝 纤 维 化 的 研 究 中 对 比和发 现,岁 以 下 患 者
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