肝脏脂肪变性在肝脏胰岛素抵抗中的作用及运动的改善效应.pdf
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1、 第 卷 第 期体育科学研究,年 月 ,收稿日期:基金项目:福建省自然科学基金项目()作者简介:贾蒙蒙(),男,河南南阳人,博士。研究方向:运动人体科学。陈海春(),男,江苏盐城人,教授,博士生导师。研究方向:运动人体科学。(通信作者):肝脏脂肪变性在肝脏胰岛素抵抗中的作用及运动的改善效应贾蒙蒙,陈海春,张赐东,钱文军,李爱菊(南阳师范学院体育学院,河南 南阳;福建师范大学国家体育总局运动机能评定重点实验室,福建 福州;福建师范大学体育科学学院,福建 福州;龙岩学院体育与健康学院,福建 龙岩)摘 要:肝脏脂肪变性即肝内甘油三酯(,)过量积累是非酒精性脂肪肝(,)的标志,同样也是大多数肝病的重要
2、诱因。含量与肝脏胰岛素敏感性密切相关,肝脏本身脂肪积累可能就是肝脏胰岛素作用受损的原因。运动作为预防和治疗多种慢性疾病的有效干预措施,可以促进短期和长期的全身代谢适应,肝脏对运动最显著适应就是 的减少,即使没有观察到整体体重的减轻。因此,文章旨在阐明 积累与肝脏胰岛素代谢之间的复杂关联,并强调运动调控 积累对肝脏胰岛素代谢的重要性,这可能为代谢相关脂肪性肝病的治疗提供新靶点。关键词:肝脏脂肪变性;肝脏胰岛素抵抗;运动中图分类号:文献标识码:文章编号:(),(,;,;,;,):,(),(),:;内脏脂肪组织(,)是肥胖相关代谢紊乱的重要危险因素,与肝内甘第 期贾蒙蒙,等:肝脏脂肪变性在肝脏胰岛素
3、抵抗中的作用及运动的改善效应:油三酯(,)含量密切相关。最近的研究发现,在肥胖个体中当 一定时,就算 含量加倍,也不会导致额外的代谢紊乱。事实上,含量比 或 更能预测肝脏胰岛素抵抗(,)。现有证据表明,仅外周组织(肌肉、肝脏)的 不足以引起糖耐量异常或代谢综合征(,)(又称 综合征),但肝脏水平的 足以产生血脂、血糖异常和。由此可知,积累而非其他 才是中心性肥胖等相关代谢紊乱的关键,肝脏 可能是这些代谢性疾病的主要驱动因素。在非酒精性脂肪肝(,)患者中,脂肪分解率高出,糖异生率高出,线粒体氧化代谢高出约 倍,过多的脂质会损害机体的抗氧化能力,并通过增加活性氧(,)水平来加速氧化应激(,),从而
4、加重促炎反应和,这提供了 含量、肝脏 和肝损伤之间的潜在联系。运动是多种代谢性疾病的有效治疗手段,运动可以激活多条神经内分泌通路,从而导致短期和长期的全身代谢性适应。肝脏对运动最显著的适应就是 的减少,体重减少 就可以使 降低 ,但是也有研究指出,体重减轻不是运动导致 下降的先决条件。事实上,各种运动方案早已被证明可以影响肝脏脂肪含量,但没有明确的证据表明某一种方案优于另一种方案,也很难评估哪种运动方式更有效。理论上讲,有氧运动是减少 最理想的手段,但阻力运动可能为无法进行有氧运动的患者(例如心肺储备受限患者)提供一种选择。总之,运动是改善代谢相关脂肪性肝病的有效策略。因此本文以 积累和肝脏
5、为核心,重点探讨运动对 和肝脏 的影响以及潜在的分子机制,为运动疗法在防治代谢相关脂肪性肝病的临床应用提供理论依据。胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性概述 肝脏、骨骼肌、脂肪组织在维持能量平衡方面起着至关重要的作用,根据部位的不同,人们习惯性地把肝脏称为中枢代谢器官,把骨骼肌、脂肪组织称为外周代谢器官。是肝脏和外周器官所特有的,外周 特征是胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取和利用受损,脂肪组织脂解抑制受损;肝 的特征是肝糖异生抑制不足、糖原合成减少和脂质积累增加。相对于外周,肝脏 比较特殊,因为肝脏 不仅会导致肝脏糖异生抑制不足、糖原合成减少,还会增加肝脏脂质积累,。研究显示,肌肉胰岛素受体敲除(,)小鼠或脂肪
6、胰岛素受体敲除(,)小鼠仍然具有正常的血糖和胰岛素水平,以及正常的葡萄糖耐量试验反应;而肝脏胰岛素受体敲除(,)小鼠表现出空腹和餐后高血糖、葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症。以上数据表明,仅外周组织的 不足以引起糖耐量异常或,但肝脏水平的 足以产生血脂、血糖异常和。肝脏代谢异常会促进,据报道这是 和 型糖尿病(,)等代谢性疾病的共同特征。研究显示,骨骼肌对胰岛素敏感性(,)高于肝脏和脂肪组织,并且骨骼肌 通常发生在肝脏和脂肪组织 之前。另外,有研究指出肝脏 比脂肪组织更容易受到影响。骨骼肌 会损害胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖原合成,导致循环中葡萄糖增加;脂肪组织 导致脂解抑制受损,继而引起游离脂肪酸
7、(,)和甘油的释放,这将导致循环中葡萄糖和 通量增加。首先,高血糖通过直接和间接途径激活脂肪生成的信号通路,上调脂肪酸合成的转录因子。一方面高浓度血糖使肝脏中的葡萄糖摄取增加,直接激活碳水化合物响应元件结合蛋白(,);另外一方面,高血糖导致高胰岛素血症,间接激活胆固醇调节元件结合蛋白(,),因此高血糖从多个层面导致 合成增加。其次,高通量的 可以被肝脏直接吸收,作为合成 的原料,另外 的 氧化产生大量乙酰辅酶(,),是丙酮酸羧化酶(,)的变构激活剂,从而间接促进肝脏的糖异生。外周 导致肝脏脂质合成激增,从而增加肝脏二酰基甘油(,)含量,介导的蛋白激酶 (,)激活(人肝脏中的主要 异构体)可以损
8、害肝脏胰岛素信号传导,这不仅会导致糖原合成酶(,)的活性下降,还会导致 对叉头盒转录因子(,)的抑制受损,增加糖异生基因磷酸烯醇式体育科学研究第 卷:丙酮酸 羧 激 酶(,)和葡萄糖 磷酸酶(,)的表达,从而增加肝脏葡萄糖产生。以上研究表明,外周 导致以上这些营养素被输送到肝脏,增加 的累积,肝脏 提供外周 持续的条件,肝脏、外周 和 相互促进并造成恶性循环(见图)。图 胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性相互作用图备注:是肝脏和外周器官所特有的,外周 特征是胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取和利用受损,脂肪组织脂解抑制受损;肝脏 特征是肝糖异生抑制不足、糖原合成减少和脂质积累增加,肝脏、外周 和 相互促进并造成
9、恶性循环。:乙酰辅酶 羧化酶();:活化蛋白激酶();:即蛋白激酶();:碳水化合物响应元件结合蛋白();:二酰基甘油();:从头脂肪生成();:脂肪酸合酶();:游离脂肪酸();:葡萄糖();:葡萄糖转运蛋白 ();:糖原合成酶();:胰岛素();:胰岛素受体();:丙酮酸羧化酶();:蛋白激酶 ();:硬脂酰辅酶 去饱和酶 ();:胆固醇调节元件结合蛋白();:甘油三酯();:极低密度脂蛋白()。肝脏脂肪变性是肝脏胰岛素抵抗的重要诱因 与肝脏 胰岛素作用在 个体中受损,导致持续的肝葡萄糖输出和空腹高血糖,这是代谢疾病的一个关键特征。在没有糖尿病和肥胖的个体中,含量比内脏肥胖或 更能预测肝脏
10、。在人类干预研究和啮齿动物模型中,降低 含量可有效逆转肝脏的。因此,含量与肝脏 密切相关。评估全身 的金标准是“高胰岛素 正常血糖钳夹试验”,这往往需要通过与葡萄糖示踪剂相结合的方法来评估钳夹期间内源性葡萄糖产生(,)和胰岛素介导的 抑制。与评估全身 相比,评估肝脏 则需要评估高胰岛素 正常血糖钳夹期间肝葡萄糖生成 ,)的抑制,通常需要较低的胰岛素输注率。当 仅在基础状态下测量时,肝脏胰岛素敏感性指数(,)可以计算为基础 和血浆胰岛素浓度乘积的倒数,以提供肝脏 的替代指数。在 接近正常()的个体中,低剂量胰岛素钳夹期间,含量高与 抑制较少相关。在糖耐量受损的肥胖个体中,的累积与 估计的基础肝脏
11、 之间呈反比例线性关系,这可能是第 期贾蒙蒙,等:肝脏脂肪变性在肝脏胰岛素抵抗中的作用及运动的改善效应:由 与基础胰岛素浓度之间的正相关驱动的。在一个由 名个体组成的大型队列研究中,超过 的个体中观察到低剂量胰岛素钳夹期间 抑制受损,而基础胰岛素浓度并未显示一个阈值,但随着 升高而逐渐增加,导致 稳态模型(,)逐渐增加(指数上升是 患者 不良的标志)。与正常的葡萄糖耐受人群相比,患者的显著特征是基础 明显升高。在一项针对患有 肥胖和非肥胖个体的研究中,在低剂量胰岛素输注期间 和 抑制与 呈负相关,在 患者中,也与肝脏 呈负相关。在未知糖尿病的肥胖 个体中,的个体通过口服糖耐量试验(,)发现糖代
12、谢异常,包括糖尿病前期或显性,而对照组超重人群中的糖代谢异常率为。在肥胖人群中,与糖耐量无关的 患者的 降低了约,而在糖尿病前期 糖尿病 患者中,低剂量胰岛素钳夹期间对 的抑制受损则更多,与未患 的个体相比,患者的 是非 患者的 倍,与 无关。总之,在患有和不患有 的个体中,的积累与肝脏 均呈负相关关系,这被确定为胰岛素介导的 抑制受损,支持肝脏脂肪本身的积累可能是肝脏胰岛素作用受损的原因。此外,以上研究还支持 的积累与 和 中观察到的代谢紊乱密切相关。与肝脏糖异生人体肝脏脂肪变性程度与三羧酸(,)循环通量密切相关。通过稳定的丙酸盐示踪剂和 光谱,观察到患有肝脂肪变性的个体比没有脂肪变性的肥胖
13、个体肝脏 循环通量和 通量(丙酮酸转化为草酰乙酸)升高幅度更大。另一项研究中,高的个体中,肝脏动脉 静脉血液采样的代谢组学分析显示,线粒体 通量升高。最近的一项研究表明,与正常个体相比,脂肪变性男性的肝脏活检中,丙酮酸激酶(,)基因表达增加,是催化糖酵解产生丙酮酸最后一步的限速酶。在 患者的肝活检中,丙酮酸脱氢酶激酶 (,)的蛋白表达较高,负调控丙酮酸脱氢酶(,)的活性,这将导致较少的丙酮酸转化为 ,因此增加了 反应的底物,从而增加了糖异生底物(草酰乙酸)。因此推测丙酮酸循环增加(线粒体回补的主要途径)将导致草酰乙酸驱动的糖异生增加,这有助于 的积累。反过来,通量和丙酮酸循环升高是糖异生增加的
14、始动因素,这可能代表了 中葡萄糖升高的重要机制。与肝脏胰岛素信号转导胰岛素发挥生物学作用主要是通过胰岛素与胰岛素受体(酪氨酸激酶)结合,后者可以聚集并磷酸化多种底物衔接蛋白,例如胰岛素受体底物(,)蛋白家族,的酪氨酸磷酸化会暴露出结合位点,供多种信号蛋白结合,然而 的丝氨酸 苏氨酸磷酸化将会影响 的正常酪氨酸磷酸化,并导致 与胰岛素受体的结合能力下降,干扰正常的胰岛素信号转导。肝脏 含量增加是引起 相关肝脏 的重要原因之一。在患有脂肪变性的严重肥胖个体中,肝脏 含量与 呈正相关,与胰岛素介导的葡萄糖生成抑制呈负相关,并显示出蛋白激酶(,)的过度激活。现有证据表明,介导的 激活(人肝脏中的主要
15、异构体)可以损害肝脏胰岛素信号传导。因此,和 含量是肝脏 的最佳预测指标。除此之外,胰岛素传导信号通路蛋白的表达也会是肝脏 的重要影响因素。测序显示,与没有脂肪变性的瘦体重和肥胖对照组相比,患有 和 的肥胖个体肝脏样本中的胰岛素信号基因总体下调。在 患者的肝活检中,基因表达分析显示与 正常的个体相比,胰岛素受体亚型 型和 型之间的比率和 表达较低,同样在脂肪变性患者的肝脏发现 蛋白含量减少。与肝脏胰岛素清除胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中的作用受损是 发病机制的核心,随着系统性 的发展,血浆胰岛素反应补偿性增加,以抵消胰岛素作用的缺陷,从而维持正常的葡萄糖耐量。当代偿性高胰岛素血症不再足以克服
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