妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗的研究进展.pdf
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1、FUER JIANKANG DAOKAN Vol.2 No.15 August 20232023年8月第2卷第15期14医学综述妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗的研究进展黎晓鹃 宋 敏 路春晓 路春晖济南市第三人民医院肿瘤科,山东济南 250132 摘要 妇科恶性肿瘤治疗后复发与腹腔内残留微病灶关系密切,腹腔热灌注化疗(HIPEC)将化疗药物与灌注液混合,将灌注液以恒定的温度循环灌注充盈腹腔并维持,从而起到预防、治疗肿瘤腹膜种植转移的作用。本文主要就 HIPEC 在妇科恶性肿瘤的研究进展作一综述。关键词 妇科恶性肿瘤;腹腔热灌注化疗;中位生存期;总生存期;不良反应 中图分类号 R737.3 文献标识
2、码 A 文章编号 2097-115X(2023)15-0014-04Research progress of hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy in gynecological malignant tumorsLI Xiaojuan SONG Min LU Chunxiao LU ChunhuiDepartment of Oncology,Jinan Third People s Hospital,Shandong Province,Jinan 250132,ChinaAbstract The recurrence o
3、f gynecological malignant tumors after treatment is closely related to residual microscopic lesions in the abdominal cavity.Hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy(HIPEC)mixes chemotherapy drugs with perfusate,circulates the perfusate at a constant temperature to fill and maintain the
4、 abdominal cavity,thereby achieving the prevention and treatment of tumor peritoneal implantation metastasis.This article mainly reviews the research progress of HIPEC in gynecological malignant tumors.Key words Gynecological malignant tumor;Hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy;Med
5、ian survival time;Overall survival;Adverse reaction基金项目 济南市卫生健康委员会中医药科技计划专项(2023-中-23)。作者简介 黎晓鹃(1975-),女,汉族,山东济南人,硕士,主任医师,研究方向:肿瘤内科。当前妇科恶性肿瘤主要采用手术治疗、化疗、放疗及靶向治疗等。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy,HIPEC)已经成为妇科恶性肿瘤治疗的重要辅助手段,兼具腹腔灌洗、化疗及热效应等作用,可消除残留微小病灶1。现对 HIPEC 在妇科恶性肿瘤治疗中的研究
6、进展进行综述。1 HIPEC的作用机制、适应证和禁忌证1.1 HIPEC的作用机制 HIPEC 持续对腹腔进行循环灌注,可以机械冲刷腹腔内的微小转移病灶和游离的癌细胞。HIPEC 的灌注液温度在 41以上,高温作用下,细胞表面的受体和膜转运蛋白功能受到影响,细胞膜的屏障功能降低;高温影响肿瘤细胞核酸及蛋白从而影响 RNA 和 DNA 的合成,引起肿瘤细胞凋亡;高温与抗癌药物发挥协同作用,使药物的渗透深度更高。化疗药物从腹腔弥散、吸收,覆盖胃、肝、脾、肠系膜腹腔层从而进入门静脉,在血-腹膜屏障作用下,化疗药物的局部浓度高于血浆浓度,提高了化疗药物的治疗效果2-4。1.2 HIPEC的适应证输卵管
7、癌、原发腹膜癌、期卵巢癌、破裂的黏液性肿瘤、腹膜假性黏液瘤等。在对输卵管癌、原发腹膜癌及复发卵巢癌进行治疗时,HIPEC 的指征有:铂敏感复发、铂耐药复发患者出现恶性胸腹水、再次手术后残留病灶不超过 1 cm5-6。1.3 HIPEC的禁忌证肿瘤恶病质、生命体征不稳定、严重心血管系统病变、肝肾功能明显不全、肠梗阻;可能造成吻合口愈合不良的因素,如张力、缺血、水肿等;腹腔内广泛粘连7。2 HIPEC的时机及方式选择手术治疗后,需要尽快进行 HIPEC,尽可能在术后 7 d 内完成。为了方便 HIPEC 的进行,术后可留置热灌注管,第 2 天可开始 HIPEC。当患者合并大量胸水、腹水时,可在腹腔
8、镜活检后留置热灌注管,第 2 天进行 1 个疗程的 HIPEC8。置管方面,当前多采用腹腔镜置管,热灌注管通常留置入水管和出水管分别 2 根。为了避免产生盲区而对治疗效果造成影响,通常在肝脾隐窝和肝肾 FUER JIANKANG DAOKAN Vol.2 No.15 August 20232023年8月第2卷第15期15医学综述隐窝留置管道并从下腹部皮肤引出,在盆底留置 2 根管道从上腹部皮肤引出9。当前 HIPEC 治疗主要采用 HIPEC 联合其他方法的治疗模式10。如 HIPEC 联合肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)、HIPEC 联合肿瘤根治术(can
9、cer radical resection,CRR)、CRR+HIPEC+化疗、HIPEC+CRS+化疗等。3 HIPEC的治疗效果3.1 子宫恶性肌瘤左卫微等11发现,腹腔热灌注组的 5 年无进展生存时间、总生存期均高于非腹腔热灌注组。该研究同时发现,腹腔热灌注顺铂是晚期盆腹腔转移子宫内膜癌患者预后的独立保护因素。子宫肉瘤较为少见,其恶性程度高,容易转移至肺、淋巴结、血管及盆腔等,晚期子宫肉瘤患者可以从 HIPEC 的应用中获益。当前国内 HIPEC 应用于子宫肉瘤治疗的报道罕见。Sardi 等12对 7 个中心、36 例子宫肉瘤患者应用 CRS 联合 HIPEC,发现 1、3、5 年的总生
10、存期(overall survival,OS)分别为 75%、53%、32%,患者的中位生存期(median survival time,MST)为 37 个月。D az-Montes 等13发现复发性子宫肉瘤患者未手术仅化疗和(或)放疗患者、常规手术治疗、仅 HIPEC 治疗的中位无病生存期分别为2.4、5.3、11.3 个月,常规手术患者 OS 为 35.9 个月,HIPEC 治疗患者 OS 为 43.8 个月。该研究证实,与常规疗法相比,HIPEC 的应用能给复发性子宫肉瘤患者带来更大的获益。3.2 卵巢癌当前 HIPEC 在卵巢癌的治疗中发挥着重要的辅助作用,在期卵巢癌的治疗中应用广泛
11、。张珏等14对 80 例上皮性卵巢癌腹膜转移患者实施传统减瘤术,对 53 例患者实施 CRS+HIPEC 治疗,发现经治疗后研究组的 MST 长于对照组,患者的 3 年生存率、4 年生存率及 5 年生存率均更高。谢彦等15发现期卵巢癌患者经 HIPEC 治疗后的总有效率为 76.67%,高于 CRS+静脉化疗的 50.00%,且患者的术后化疗疗程及住院时间均更短,MST 更长,患者的 1 年生存率更高,1 年复发率更低。孙建华等16对复发性上皮性卵巢癌患者进行分组,对照组31 例采用 CRS 联合术后辅助化疗,观察组 28 例采用 CRS+HIPEC+术后辅助化疗,发现对照组的 1、3、5 年
12、生存率分别为 71.0%、35.5%、25.8%,观察组则分别为 85.7%、46.4%、39.3%;铂敏感和铂耐药对患者的 MST 影响不明显(30.0 个月 vs 31.8 个月)。综上所述,在卵巢癌的治疗中,HIPEC 对改善患者预后的作用明显。铂敏感、铂耐药对 HIPEC 的治疗效果造成的影响不明显,这可能与 HIPEC 的热效应有关。HIPEC 能否作为一线辅助治疗,还需要多中心、大样本量的研究。3.3 宫颈癌宫颈癌采用 HIPEC 的报道较为少见。Lantsman等17对2例复发性宫颈癌伴腹膜癌患者采用 HIPEC,其中 1 例在胆道转移前的无病生存期为 15 个月,另1 例的无病
13、生存期则超过 24 个月。3.4 其他Rajha 等18研究了 CRS 联合 HIPEC 治疗罕见组织学和罕见肿瘤起源患者的效果,发现患者的 MST为 68.53 个月,小圆细胞肿瘤的生存期最短(11.4 个月),罕见卵巢癌的生存期最长(112.3 个月)。4 不良反应HIPEC 的不良反应由 HIPEC 本身、所使用的化疗药物以及手术操作共同作用而引起。综合现有证据,HIPEC 的应用并无增加并发症发生的风险。热效应可造成所使用化疗药物的细胞毒性增强,因此在进行 HIPEC 时,需要注意化疗药物的毒性反应,考虑是否需要调整剂量;除此以外,还需监测用药后肾脏和骨髓毒性反应发生情况。翁雪玲等19
14、报道,HIPEC 的常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、肾脏损害、感染、伤口愈合不良、周围神经损害等,胃肠道反应、骨髓抑制、腹胀的发生率为 100%。邵如玉等20报道,HIPEC 的主要不良反应包括疼痛、呼吸困难、腹胀、肠梗阻、恶心、呕吐、发热、血液毒性、乏力、血栓、感染、切口愈合不良、心血管意外及术后出血等,其中严重不良反应发生率为 31.9%。对患者进行治疗后,加强对患者的观察,及时给予对症处理,患者的不良反应通常可减轻。为了减少不良反应的发生,在进行治疗前需准确测量患者的体重,计算顺铂的用量;排除肠梗阻、肝肾功能损害、出血及贫血等灌注禁忌21-22。灌注时,灌注早期患者常见腹胀、腹部刺痛
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