辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展.pdf
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1、第5 2卷第4期第5 5 8页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 5 8A u g.2 0 2 3*科技部国家重点研发计划项目(N o.2 0 2 0 Y F C 2 0 0 8 0 0 0)罗一然,男,1 9 9 6年生,硕士研究生,E-m a i l:m a r s o o h o u t l o o k.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:3 7 5 9
2、6 1 6 6 7q q.c o m辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展*罗一然,关玉琪,吴晓芬华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科,武汉 4 3 0 0 3 0摘要:免疫衰老是指年龄增加,由一系列免疫指标所衡量出的一种状态,这种状态在年轻人与老年人之间存在明显差异,意味着免疫系统发生一系列功能上变化和代偿,而这种差异与机体局部或整体发生慢性炎症联系紧密,最终会导致一系列心血管不良事件的发生,包括动脉粥样硬化。C D 4+T细胞亚群被认为在动脉粥样硬化的发生和发展中起到重要作用,其中辅助性T细胞1(T h 1细胞)和调节性T细胞(T r e g细胞)作为动脉
3、粥样硬化中较为经典的促进和抑制因素,它们的衰老以及对动脉粥样硬化的影响也越来越受到重视。该文就两者的衰老变化和在动脉粥样硬化中的作用进行综述。关键词:免疫衰老;慢性炎症;调节性T细胞;辅助性T细胞;动脉粥样硬化中图分类号:R 5 4 3.5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 1R e s e a r c hP r o g r e s so f I mm u n o s e n e s c e n c eo fH e l p e rTc e l l 1a n dR e g u l a t o r yTc e l
4、 l i nA t h e r o s c l e r o s i sL u oY i r a n,G u a nY u q i,WuX i a o f e nD e p a r t m e n t o fG e r i a t r i c s,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n aA b s t
5、 r a c t I mm u n o s e n e s c e n c er e f e r s t oas e r i e so f f u n c t i o n a l d e g e n e r a t i o na n dc o m p e n s a t i o no f i mm u n eo r g a n s a n d i mm u n ec e l l sw i t ha g i n g.I t i s c l o s e l yr e l a t e d t oc h r o n i c i n f l a mm a t i o n,w h i c h l e a
6、d s t oas e r i e so f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s s u c ha sa t h e r o s c l e-r o s i s.C D 4+Tc e l l s u b s e t sa r e c o n s i d e r e dt op l a yas i g n i f i c a n t r o l e i nt h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n t o f a t h e r o s c l e r o s i s.Am o n gt h e s
7、 eC D 4+Tc e l l s u b s e t s,h e l p e rTc e l l s 1(T h 1c e l l s)a n dr e g u l a t o r yTc e l l s(T r e gc e l l s)a r e t h e c l a s s i cp r o m o t i n ga n d i n h i b i t i n gf a c t o r s i na t h e r o s c l e r o s i s.T h e i ra g i n ga n de f f e c t so na t h e r o s c l e r o s
8、 i sh a s a t t a c h e dm o r e a t t e n t i o nt h e s ed a y s.T h i sa r t i c l e r e v i e w sc h a n g e so f t h e s e t w oc e l l s i nt h ea g i n gp r o c e s sa n dt h e i r r o l e s i na t h e r o s c l e r o s i s.K e yw o r d s i mm u n o s e n e s c e n c e;c h r o n i c i n f l a
9、 mm a t i o n;r e g u l a t o r yTc e l l;h e l p e rTc e l l;a t h e r o s c l e r o s i s 根据“损伤反应”假说所提出的观点,动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s)一直被认为是一种慢性进行性血管炎症疾病1,其基本特征是血液中脂质含量升高,携带或不携带胆固醇的低密度脂蛋白(L D L)逐渐聚集在血管内膜,继而引发了血管内膜的炎症反应。并且L D L在经过氧化修饰后形成氧化低密度脂蛋白(o x-L D L),其所获得的内源性损伤相关分子模式(D AMP)特 性 会 促 进
10、 这 一 炎 症 过 程 的 发生2,从而导致了第2阶段免疫细胞的介入,包括单核巨噬细胞,C D 4+T细胞(辅助性T细胞T h亚型和调节性T细胞T r e g亚型),C D 8+T细胞,自然杀伤T细胞(NK T)和B细胞。其中对于C D 4+T细胞来说,目前的观点认为,在动脉粥样硬化未发生前,T r e g细胞亚群的保护作用占主导地位,而敲除主要组织相容性复合物MHC-的基因会阻碍抗原呈递过程,从而减少T r e g细胞数量而加重动脉粥样硬化3-4。在 动 脉 粥 样 硬 化 发 生 后,促 炎 症 的C D 4+T h 1亚群细胞会逐渐发挥更大的作用5。这就意味着脂质代谢的失调和免疫系统参
11、与的慢性炎症过程共同促进了动脉粥样硬化斑块的形成,并且在各种因素导致动脉粥样硬化发生的过程中,免疫细胞所参与的炎症过程已成为中心环节。免疫衰老,定义为“由免疫指标或免疫系统的生物标志物在较为稳定的测量下所定义的一种状态,这种状态在年轻人和老年人中有所差异,并且与明显有害的临床结局相关”6。与之相关联的是,随着年龄的增加,免疫衰老下的T细胞会出现一些特征,这些特征会引起继发性的慢性炎症过程7,其中C D 4+T细胞亚群的免疫衰老改变或将促进这一过程,最终导致心血管系统不良事件的发生8,包括动脉粥样硬化。需要注意的一点是,免疫衰老在定义中,是被形容为一种整体性的状态,在这种整体状态下去考察免疫系统
12、中细胞及其亚群的特征,这就会同其细胞衰老的特征有所区别,例如这些细节也将体现在对T h 1免疫衰老的表现上,T h 1细胞的细胞衰老并不能视作其免疫衰老的标志,将在下文详述。并且,识别免疫衰老背景下免疫系统的生物标记物尚存在一定的难度6,例如对于T细胞的免疫衰老,就缺乏显著的细胞衰老层面的标志9。目前主流观点逐渐确认的T细胞衰老的特征,也主要是其功能学及行为学上的特征,例如表观遗传的改变,幼稚/记忆T细胞比例失调等8,这些大多是判断性特征,辅助判断C D 4+T细胞及其亚群是否处于衰老的状态而无法成为识别免疫衰老开始的显著标志。又由于T细胞免疫衰老开始的大致时间,无论是从个体层面还是细胞层面,
13、在不同个体之间都存在极大的差异,例如与个体的遗传、免疫系统的初始状态、感染史等密切相关6。这就意味着,探寻T细胞及其亚群的免疫衰老开始的标志和时间,可能并不能像从细胞衰老角度出发而探查的那样清晰,而是显得较为模糊。因此对于其免疫衰老显著标志及时间的确定,仍待进一步研究判断。下文中“衰老”除特殊说明外,均指“免疫衰老”。在影响动脉粥样硬化发生和发展的C D 4+T细胞亚群中,T h 1细胞亚群和T r e g亚群分别是较为突出的促进和抑制动脉粥样硬化发展的细胞亚群,因此,聚焦衰老的T h 1细胞亚群和T r e g细胞亚群各自在动脉粥样硬化发生过程中的角色,对预防乃至干预动脉粥样硬化的发生和进展
14、有重要意义。结合近年文献和研究,本文就T r e g细胞亚群和T h 1细胞亚群免疫衰老时的变化和在动脉粥样硬化中的作用作一综述。1 辅助性T细胞1(T h 1细胞)T细胞产生并于胸腺发育,祖细胞经历双阳性阶段和双阴性阶段,发展为单阳性细胞(C D 4+T/C D 8+T细胞),此后,未定向分化的幼稚C D 4+T细胞(T h 0)转移至二级淋巴器官,在识别MHC 类分子呈递的抗原之后,经历克隆扩增分化为不同的T细胞亚群。T r e g细胞的发育也同样经历这一过程,下文不再赘述。1 9 8 6年M o s m a n n等1 0的研究通过小鼠细胞因子分泌及免疫功能介导的不同,将C D 4+T细
15、胞大致分为T h 1和T h 2细胞两种类型。T h 1细胞的发育主要依靠I L-1 2和T-b e t启动下游信号通路调节,同时联合其他几种细胞因子协同促进T h 1细胞的完全分化,包括S T AT 1,S T AT 4,R u n x 3相关转录因子等。并且,T h 1细胞在细胞外表达趋化因子受体C X C R 3(即C D 1 8 3),归巢受体C-C基序趋化因子受体C C R 5(C D 1 9 5),共刺激分子C D 2 8,并表达细胞内特异性转录因子T-b e t,分泌细胞因子白介素I L-2及干扰素I F N-1 1。首先,衰老的C D 4+T细胞会出现一些特征,这些特征实际上会
16、参与到T h 1细胞的衰老。老年群体的C D 4+T细胞相比于年轻群体的C D 4+T细胞,虽然它们拥有更丰富的线粒体蛋白,但其氧化磷酸化(O X P HO S)过程出现了明显受损,这就意味着衰老状态下,其线粒体功能出现了障碍1 2。丙酮酸的转运在其中扮演了一个较为关键的角色。作为能量代谢中较为重要的中间产物,丙酮酸进入线粒体会促进O X P HO S,或者在胞质中的糖酵解过程中转化为乳酸1 3,在转运过程中,有一种转运载体,负责将丙酮酸转移至线粒体,称为线粒体丙酮酸载体(m i-t o c h o n d r i a lp y r u v a t ec a r r i e r,MP C),它
17、 有 两 个 亚基,其中一个亚基MP C 1的缺失,则会影响丙酮酸的转运功能,强制性的将丙酮酸导向有氧糖酵解过程而减少O X P HO S1 4,这就与衰老C D 4+T细胞的线粒体功能障碍产生了关联,从机制层面上来说,导致衰老的C D 4+T细胞MP C 1缺失从而引起O X-P HO S受损的原因,可能是来源于衰老过程中T细胞表观遗传的改变,这一部分仍待更直观的实验证明。但是由于T h 1细胞在能量代谢中依赖糖酵解过程,T r e g细胞优先选择线粒体内的O X P HO S作为能量来源1 5,如果选择性地将丙酮酸导向线粒体内的O X P HO S过程,T h 1细胞的功能会被抑制1 6,
18、反过来,C D 4+T细胞代谢模式极端偏向糖酵解过程,一方面有利于T h 1细胞的分化,另一方面T h 1细胞也会因为这种代谢模式更加活跃,从而以数量上和活动上的优势更加积极地参与慢性炎症的发生发展。这种情况下,T h 1细胞所表现出的特征符合免疫衰老的定义,在老年人中表现出增殖活跃的状态有别于年轻人,并且带来了慢性炎症的广泛发生,因此T h 1细胞的衰老,反而是一种更加活跃、代谢更加旺盛的状态,区别于端粒缩短、生长周期停滞等的细胞衰老。T h 1细胞内标记物的分泌也从侧面佐证了这一点。在小鼠实验中,敲除编码线粒体转录因子的核基因T F AM之后,T F AM缺失小鼠的T细胞可以模拟出老年小鼠
19、T细胞过早衰老的状态,考察其细胞因子的分泌情况,其中就显示出了炎症因子I L-6、I F N-、T N F-和T h 1细胞主调节因子T-b e t的表达增加。这就意味着,T h 1细胞在衰老时更加活955罗一然等.辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展跃的特性,不仅是体现在数量上,更多的是体现在T h 1细胞的分泌功能上。在此层面上,已有实验证明,衰老相关分泌表型(S A S P)相关介质,会引起T h 1细胞和T h 1 7细胞这两种促炎表型的分化及分泌增加1 7,印证了上述衰老相关代谢障碍所导致的分化倾向和分泌促炎因子增强的表现。而上述的衰老变化,可能正是造
20、成动脉硬化的发生发展的核心因素 通过加重慢性炎症带来“有害结局”的方式。实际上,抛开衰老因素,T h 1亚群本身作为致炎表型,对动脉粥样硬化就有促进作用。证据显示近来脑卒中的患者相比于无症状的患者,具有更多的T h 1细胞,并且,在斑块来源的T细胞中可以检测到归巢受体C-C基序趋化因子受体5(C C R 5)表达增加,而在动脉粥样硬化的小鼠中,T h 1细胞会 在淋 巴 结 表 达C C R 55,这 也 证 实 了T h 1细胞是斑块中最突出的T细胞亚群。而T h 1细胞参与动脉粥样硬化的机制可能正与其分泌功能有关,T h 1细胞除了会分泌T-b e t、C C R 5,还会表达多种致炎因子
21、,如I L-2、I L-3、肿瘤坏死因子T N F-、I F N-等等。其中,已有大量证据证实I F N-的促动脉粥样硬化作用。I F N-主要通过诱导巨噬细胞的极化及促进氧化应激1 8、调节心血管危险因子1 9等机制促进动脉粥样硬化。结合上述T h 1细胞衰老的活跃性变化,原本就会加剧炎症发生的T h 1细胞,在衰老时促进动脉粥样硬化发生的可能性大大增加。综上 所 述,T h 1细 胞 在 衰 老 时,首 先 会 因 为C D 4+T细胞衰老所导致的线粒体障碍及能量代谢方式的偏向而获得增殖和功能优势,从而增加向其的分化,具体表现为T h 1细胞数量及比例增加,伴随着T h 1细胞分泌功能的增
22、强,T h 1细胞相关的致炎因子分泌增多,从而促进了动脉粥样硬化的发生和进展。2 调节性T细胞(T r e g细胞)经典的T r e g细胞亚群的特征是表达转录因子叉头盒蛋白P 3(F o x P 3)、I L-2受体亚单位(I L-2R A,也称为C D 2 5,它是三聚体高亲和力I L-2受体的一部分)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原C T L A 4(即C D 1 5 2)。T r e g细胞的发育主要依靠T G F-、I L-2的参与调节,独特表达的F o x P 3联合S m a d 3、S m a d 5、S T AT 5等辅助调节T r e g细胞的分化2 0。衰老时,通常考虑T r
23、e g细胞数量会受衰老影响而减少,整体功能减弱。实际上在小鼠实验中,虽然老年小鼠整体的免疫抑制功能相比于年轻小鼠仍然降低,但外周血中的T r e g细胞所占比例升高,这意味着衰老会导致T r e g细胞的功能降低2 1,机体可能出于代偿的目的而使其分化比例升高,但仍不足以弥补其衰减的功能。T r e g细胞比例升高和在衰老时积累的机制可能来源于其促凋亡分子B i m的表达降低,抗凋亡能力增强2 2。相关实验结果同时显示,衰老T r e g细胞同时显现出高的衰老相关-半乳糖苷酶(S A-GA L)活性,这是细胞衰老的标志2 3,伴随有增殖能力的下降,其细胞衰老程度比起常规T细胞 T c o n
24、v细胞要更为严重2 4,印证了其功能的严重下降。T c o n v细胞包括一系列激活免疫反应的T细胞,而T r e g细胞则抑制免疫反应,两者作用相反,这种情况意味着,衰老时两者功能出现了失衡。这种失衡,导致在衰老状态下,机体抑制慢性炎症发生的能力不足,导致慢性炎症发生的可能性增高,并且实际上衰老和慢性炎症都会继续损害T r e g细胞的增殖能力和功能,虽然留存的T r e g细胞比例升高,但其整体免疫抑制功能反而减弱,不足以弥补其受到的功能损害,可能会导致T c o n v细胞继续出现失控的激活和免疫老化,增加慢性炎症发生的可能性,从而造成了一种恶性循环2 4。此时,在对慢性炎症的作用上,T
25、 h 1细胞和T r e g细胞属于对抗的关系。从T r e g细胞的免疫抑制功能出发,研究认为,T r e g细 胞 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 通 过 调 节 脂 质 代谢2 5、分泌I L-1 0和转化生长因子以及抑制促炎效应T细胞的增殖发挥其动脉粥样硬化保护作用2 6。I L-1 0是一种抗炎细胞因子,在一项大型队列研究中,心肌梗死患者的T r e g细胞数量和T r e g细胞分泌的细胞因子I L-1 0都低于稳定型心绞痛患者或没有冠状动脉疾病的患者2 7;而转化生长因子在A P O E-/-的小鼠中具有稳定斑块的作用2 8。I L-2复合物和抗C D 3治疗对动脉粥样硬化小鼠的
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