DAWNA-1研究:达尔西利联合氟维司群治疗HR _HER2-晚期乳腺癌的疗效分析.pdf
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1、关键词 达尔西利;激素受体阳性乳腺癌;DAWNA1研究中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI:10.12019/j.issn.16715144.2023.02.004DAWNA 1 Study:Efficacy Analysis of Dalpiciclib PlusFulvestrant in Hormone Receptor Positive and HER2 Negative Advanced Breast Cancer/Reviewer:WANG Ying1,Literature Coworker:ZHANG Xiaoqi2Key words:dalpiciclib;hormon
2、e receptor positive breastcancer;DAWNA1 studyReviewer s address:Department of Breast Oncology,SunYatsen Memorial Hospital,Sun Yatsen University,Guangzhou510120,China1文献来源Xu B,Zhang Q,Zhang P,et al.Dalpiciclib orplacebo plus fulvestrant in hormone receptorpositiveand HER2 negative advanced breast can
3、cer:arandomized,phase 3 trialJ.Nat Med,2021,27(11):1904-1909.2证据水平1b。DAWNA1研究:达尔西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效分析评价者:汪颖1文献合成者:张晓祺2(1.中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科,广州 510120;2.乳腺肿瘤科,南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院),广州 510080)汪颖,副主任医师,医学博士,中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心党总支书记,乳腺内科副主任。中山大学硕士研究生导师,第五届“羊城好医生”称号获得者。广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会主任委员,中国老年
4、保健协会乳腺癌专业委员会常务委员,中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)青年委员,广东省医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员,广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员。主持多项国家自然科学基金青年及面上项目,逸仙临床研究培育项目,主持并参与多项国际国内多中心临床研究,对临床研究的解读和设计有丰富而独到的见解。以第一/共同第一作者在 Clin Cancer Res Breast Cancer ResTreat 等期刊发表多篇高水平SCI论文。专业特长为乳腺恶性肿瘤化疗、内分泌、靶向、免疫及精准治疗。作为乳腺内科青年专家,对乳腺肿瘤的内
5、科治疗具有全面而深入的经验,作为研究者参与了多项国际多中心的临床研究,牵头发起了多项抗体药物偶联物(antibodydrug conjugate,ADC)药物、内分泌靶向药物等新药临床研究,在晚期乳腺癌的精准治疗和临床研究方面有较高造诣。循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine,2023,Vol.23,No.283循证医学2023 年第23卷第2期3背景激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)肿瘤是乳腺癌的主要亚型,占所有病例的 75%以上。内分泌治疗是治疗 HR+乳腺癌的基石;然而,几乎所有患
6、者都会出现获得性耐药性,目前人们正探索新的疗法来克服或延缓内分泌抵抗的发作。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclindependent kinase 4 and 6,CDK4/6)是细胞增殖的关键介质,CDK4/6通路的高活性是HR+乳腺癌的常见特征,通常与内分泌治疗的耐药性有关。已经有几项期试验评估了CDK4/6 抑制剂与内分泌疗法联合治疗 HR+、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性进展期乳腺癌的有效性,改善了既往内分泌治疗复发或进展的患者的生存结果。达尔西利作为一种新的口服选择性 CDK4/6 抑制剂在
7、临床前研究中也表现出了不俗的抗肿瘤活性,并在一项b 期试验中被证实了与氟维司群 联 合 使 用 在 治 疗 进 展 期 乳 腺 癌 中 的 协 同作用。4目的进一步探索达尔西利联合氟维司群治疗能否改善既往内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-进展期乳腺癌患者的生存,并评估其安全性。5研究设计研究条件:中国 39 个中心共 360 例患者参与的DAWNA1研究(NCT03927456)。研究时间:2019年6月13日至2020年11月15日。研究方法:多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究。研究对象:年龄在1875岁之间、经病理证实为HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌、不能根治性
8、切除或放疗且不需要化疗的绝经期女性。患者必须在以前的内分泌治疗期间或之后有影像学证实的复发或疾病进展,具有实体瘤疗效评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RECIST)v.1.1中可测量的病变或不可测量的仅骨溶性或混合病变。主要的排除标准包括脑转移、以前接受过氟维司群、依维莫司或其他CDK4/6抑制剂治疗等。干预措施:入组患者按2 1随机分组,分别接受达尔西利联合氟维司群治疗方案或安慰剂联合氟维司群治疗方案,研究设计见图 1。达尔西利 150 mg 或匹配的安慰剂,口服 QD,持续 3 周,休息 1 周,4 周为一个周期。在第一个
9、周期的第 1 天和第15天肌注氟维司群500 mg,然后在随后每个4周周期的第1天肌注。在研究期间,所有绝经前或围绝经期妇女都被要求接受促性腺激素释放激素类似物(最好是戈舍瑞林),至少在第一次服用研究药物的 14 天前开始。在基线时局部测量促卵泡激素和雌二醇水平(强制性的,60 岁或双侧卵巢切除术的患者除外),然后由研究者自行决定每4个周期测量一次。若出现不可耐受毒性,达尔西利或安慰剂的剂量中断和减少(25 mg减量最多2 mg)是允许的。允许停用氟维司群,但不减少剂量。纳入研究患者(n=361)2 1随机分配达尔西利联合氟维司群:达尔西利150 mg,口服QD,持续3周,休息1周,4周为一个
10、周期;肌注氟维司群500 mg,第1周期d1和d15,随后每个4周周期的d1肌注安慰剂联合氟维司群:用药方案同达尔西利联合氟维司群组241例入组,共 240 例接受治疗,1例未接受共 120 例入组,全部接受治疗图1DAWNA1研究的随机化分层方案与治疗方案评价指标:主要终点是研究者评估的无进展生存期(progressionfree survival,PFS)。次要终点包括总生存期(overall survival,OS)、基于独立评审委员会(independent review committee,IRC)评估84的PFS、客观缓解率(objective response rate,ORR)
11、、临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、缓解持续时间(duration of objective response,DoR)、缓解时间(time to response,TTR)和安全性等。6主要结果在 2019 年 6 月 25 日至 2020 年 9 月 2 日期间,对 547 例患者进行了筛查,361 例符合条件的患者被随机分配接受达尔西利联合氟维司群(n=241)或安慰剂联合氟维司群(n=120)。所有361例随机患者被纳入疗效分析,360 例治疗患者(达尔西利联合氟维司群组有 1 例患者未接受治疗)被纳入安全性分析(图 1)。中位随访时间分别为 10.7
12、个月(范围 0.216.7)和 10.6 个月(范围0.816.7)。达尔西利联合氟维司群组与安慰剂对照组相比,PFS 显著延长 中位数 15.7 个月,95%可信区间(confidence interval,CI)11.1未达到vs.7.2 个月,95%CI 5.69.2;风险比 0.42,95%CI0.310.58;单边 P0.000 1。该研究在中期分析时达到了主要终点。达尔西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组 6 个月和 12 个月无进展 生 存 率 分 别 为 76.4%(95%CI 70.181.5)vs.53.2%(95%CI 43.562.0)和 51.8%(95%CI 4
13、3.259.8)vs.29.1%(95%CI 20.238.5)。IRC 评 估 的PFS 与 研 究 者 评 估 的 结 果 一 致(风 险 比 0.45,95%CI 0.320.64;单边 P0.000 1)。在不良事件(adverse event,AE)方面,240 例接受达尔西利联合氟维司群治疗的患者中有 212 例(88.3%)报告了 3 级或 4 级 AE,120 例接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者中有 16 例(13.3%)报告了AE。两组中3%的患者发生的所有 3 级或 4 级AE 均为血液毒性,最常见的非血液学 AE 是低度肝酶异常。7结论在既往内分泌治疗后复发或进展的 HR
14、+/HER2-进展期乳腺癌患者中,与安慰剂联合氟维司群相比,达尔西利联合氟维司群显著提高了PFS,并将疾病进展或死亡风险降低了 58%(风险比 0.42,95%CI 0.310.58)。虽然 OS 数据尚不成熟,但根据到第一次后续化疗的时间,达尔西利优于安慰剂的初步研究治疗效果。达尔西利与氟维司群联合治疗具有良好的耐受性,其安全性一般是可以容忍的。8评论2020 年全球最新癌症数据显示,乳腺癌已成为全球发病率最高的癌种,也是女性癌症相关死亡的主要原因。其中,激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌占所有乳腺癌的 75%左右,是乳腺癌中最常见的分子分型。内分泌治疗是H
15、R+乳腺癌治疗的基石,但几乎所有患者都会出现内分泌耐药,因此,开发新型内分泌药物对晚期HR+乳腺癌十分重要。目前已经上市的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂展示了显著的临床疗效和生存获益,引领HR+/HER2-晚期乳腺癌领域迈入了靶向联合内分泌治疗新时代。DAWNA1研究是针对既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌,达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗的一项多中心、随机、对照、双盲期研究。研究入组标准为:(1)病理证实的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌;(2)ECOG PS 评分0/1 分;(3)既往内分泌治疗复发或进展;(4)允许晚期阶段接受过1
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