中药通过调控PGC-1α治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展.pdf
《中药通过调控PGC-1α治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《中药通过调控PGC-1α治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、湖南中医药大学学报Journal of Hunan University of Chinese Medicine1330本文引用:李亚楠,彭泉,冯馨瑶,康徐瑞,陈伶利,成细华。中药通过调控PCC-1治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展 J湖南中医药大学学报,2 0 2 3,43(7):1330-1335.2023年7 月第43卷第7 期Jul.2023Vol.43 No.7中药通过调控 PGC-1 治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展李亚楠1,彭泉,冯馨瑶1,康徐瑞1,陈伶利,成细华1*1.湖南中医药大学医学院,湖南长沙410 2 0 8;2.长春中医药大学针推学院,吉林长春130 117【摘要】非酒精性
2、脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NA FLD)是一种以肝细胞内脂质的异常累积为特征的代谢性疾病,包括单纯性脂肪肝(simplefatty liver,SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NA SH)及相关肝硬化和肝细胞癌。过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活因子-1(proliferator-activated receptor-coactivator-l,PG C-1)是一种转录共激活因子,能调控能量代谢,在线粒体的生物合成、糖脂代谢、机体适应性产热等过程中发挥着重要作用。NAFLD存在复杂的病
3、因病机,临床上尚无有效治疗手段和特效药。中药擅长多靶点、多途径治疗疾病,临床已广泛用于治疗NAFLD。本文综述中药调控PGC-1,从影响胰岛素抵抗、脂质堆积、氧化应激、炎症反应等方面改善NAFLD,为中药治疗NAFLD机制研究提供部分参考。【关键词非酒精性脂肪肝病;中药;PGC-1;胰岛素抵抗;炎症;氧化应激【中图分类号 R285.5【文献标志码 A【文章编号 doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2023.07.029Research progress on treating non-alcoholic fatty liver disease byregulating P
4、GC-1 with Chinese medicinesLI Yanan,PENG Quan,FENG Xinyao,KANG Xurui,CHEN Lingli,CHENG Xihud*1.Medical School,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina,Changchun University of Chinese Medicine,Changchun,Jilin 130117,ChinaAbstract)N
5、on-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a metabolic disorder characterized by abnormal accumulation of lipids,including simple fatty liver(SFL),non-alcoholic steatohepatitis(NASH),and associated cirrhosis and hepatocellular carcinomaPeroxisome proliferator-activated receptor-coactivator-l(PGC-la)i
6、s a transcriptional coactivator that regulates energy metabolismand plays an important role in processes such as mitochondrial biosynthesis,glycolipid metabolism,and adaptive thermogenesis inthe body.Due to the complex etiology and pathogenesis of NAFLD,there is no effective treatment or specific dr
7、ug in clinic.Chinese medicines can treat diseases through multiple targets and pathways,which has been widely used clinically for thetreatment of NAFLD.This paper reviews the regulation of PGC-l by Chinese medicines from the aspects of affecting insulinresistance,lipid accumulation,oxidative stress,
8、and inflammatory response,providing some references for mechanism research ofChinese medicines in treating NAFLD.Keywords non-alcoholic fatty liver disease;Chinese medicines;proliferator-activated receptor-coactivator-l;insulinresistance;inflammation;oxidative stress【收稿日期 2 0 2 2-11-0 2【基金项目)国家自然科学基
9、金项目(8 18 7 437 5);湖南省自然科学基金项目(2 0 2 1JJ30491);湖南省卫生健康委员会重点项目(A202303066904);湖南省教育厅重点项目(2 0 A376);湖南省教育厅一般项目(19 C1385);湖南中医药大学大学生创新创业训练计划项目(2 0 2 1-12 8,2 0 2 2-153);湖南中医药大学一流学科基础医学资助项目;湖南省国内一流培育学科中西医结合学科项目;湖南中医药大学医学院血管生物学实验室/基础医学研究所;中西医结合病原生物学湖南省重点实验室。【第一作者 李亚楠,女,硕士研究生,研究方向:中医药防治代谢性疾病研究。【通信作者*成细华,女,
10、教授,博士,E-mail:1357 6 5517 0 q q.c o m。2023年第43卷非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liverdisease,NA FLD)指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤,包括单纯性脂肪肝(simplefattyliver,SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NA SH)及相关的肝硬化和肝细胞癌。我国成人NAFLD患病率高达2 9.8 1%,男性患病率(37.11%)明显高于女性(2
11、2.6 7%)。NAFLD的发病机制仍无定论,胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)、氧化应激、炎症、脂毒性、脂肪因子等在NAFLD的发生发展中均发挥着关键作用。过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活因子-l(proliferator-acti-vated receptor-coactivator-l,PGC-l)是线粒体生物合成的关键调节因子,调节能量稳态,参与NAFLD、心血管疾病、糖尿病肾病、肿瘤以及神经退行性疾病等的发生发展。中药在治疗NAFLD中发挥了其独特优势,本文综述中药调控PGC-1治疗NAFLD的研究成果,为中医药治疗NAFLD提供更广阔的视野。1 PGC-1的生
12、物学功能PGC-1 家族由 PGC-1、PG C-1 和 PRC(PGC-1相关的共激活因子)3个成员组成,PGC-1是19 9 8年由PUIGSERVER在棕色脂肪组织中发现并命名 2 。PCC-1是一种营养信号感知分子,是能量代谢关键调控因子,在心脏、肝脏、骨骼肌、大脑等能量代谢旺盛的组织器官中呈现高表达,在线粒体的生物合成、糖脂代谢、机体适应性产热、骨骼肌纤维类型转换中发挥着重要作用,同时还可以调节内皮细胞的稳态。PGC-1在 NAFLD、心血管疾病、糖尿病肾病、肿瘤以及神经退行性疾病等患者中的表达异常,有可能成为NAFLD等疾病治疗的新靶点 3。PGC-1可调节多种转录因子的活性,主要
13、包括核受体-雌激素相关受体(estrogen-relatedreceptor,ERR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxidaseproliferation activated receptor,PPAR)、非核受体-核呼吸因子(nuclear respiratory factor,NRF)和叉头盒受体 0 1(forkhead box protein O1,Fox01)等。ERR与PGC-1结合,可调节参与脂质和葡萄糖代谢的线湖南中医药大学学报http:/1331粒体呼吸复合物和代谢酶的基因表达,以及编码三羧酸循环、线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化酶的基因表达;研究表明,抑制ERR可阻断由
14、高碳水化合物饮食或高脂饮食诱导的NAFLD发展4。PPAR主要富集在肝脏中,研究发现,在新西兰肥胖小鼠中脂肪酸和胆固醇代谢主要受PGC-1/PPAR途径的影响 5;PPAR可上调脂联素的表达,增加循环脂联素含量,循环脂联素与肝脏中的受体结合,引发信号级联反应,导致IR和糖异生减少,氧化增加,从而减少肝细胞脂肪堆积。PCC-1的激活可促进Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keapl)与核因子红细胞系 2 相关因子 2(nuclear factor erythroid 2 re-lated factor 2,NRF2)的解离,
15、从而使NRF2人核,激活一系列的抗氧化反应,在NAFLD中发挥保护作用;PGC-1可激活NRF1,提高NRF1靶基因如线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,mtTFA)的转录,mtTFA活化后易位至线粒体,活化mtDNA的转录及复制,增加了线粒体的生物发生 8 。FoxO1是调节肝脏脂质代谢的重要转录因子,研究发现,抑制FoxO1泛素化和蛋白酶体降解可加重脂肪肝 9。临床研究显示,肝脏中PGC-1mRNA的低表达是 NAFLD 的重要病因之一10-1。2 中药调控PGC-1防治NAFLDNAFLD的特征是脂质积累过多、炎症和氧化还原稳态不平
16、衡。在NAFLD期间,肝细胞不再耐受累积的脂肪酸毒性,导致细胞线粒体氧化和内质网应激等功能障碍,随后过量产生内源性活性物质 由活性氧(reactive oxygen species,RO S)、活性氮(reac-tive nitrogen species,RNS)和活性硫物质(reactivesulfur substance,RSS)组成 导致肝细胞损伤,促进炎症细胞因子(TNF-、I L-6、I L-10)的分泌和细胞死亡,而线粒体和过氧化物酶体中的促炎信号通路导致抗氧化稳态失调。NAFLD属于中医学“肝癖”“胁痛”“积聚”等范畴,其发病原因与饮食不节、情志失调、劳逸失度等有关,导致痰、湿、
17、浊、瘀、热伏结肝体。中医药治疗肝脏疾病,具有标本兼治、毒副作用小、耐药性低的优势 2 。然而,其基础研究欠深人、药物作用机制不明1332等问题一直困扰着其发展。新近研究表明,PGC-1在中药防治肝脏疾病中成为新的研究热点13-14。下文对中药调控PGC-1治疗NAFLD的核心文献进行总结,以期为中药治疗NAFLD的机制研究提供部分参考。2.1中药调控PGC-1影响 IR与糖脂代谢改善NAFLDIR与NAFLD互为因果,可促进NAFLD的发生发展。IR引起外周脂肪组织分解,过多的脂肪酸进人肝脏蓄积,同时肝脏脂肪堆积加重IR,通常伴随着线粒体功能障碍,导致糖脂代谢紊乱。PGC-1能够通过蛋白激酶B
18、(protein kinase B,PKB)产生的胰岛素受体信号调节胰岛素受体底物1(insulin re-ceptor substrate 1,IRS1)和胰岛素受体底物2(in-sulin receptor substrate 2,IRS2)之间的平衡,在糖异生的控制中起着双重作用。NAFLD小鼠肝脏乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase,A C C)、胆固醇调节元件结合蛋白1(sterol-regulatoryregulatory el-ement binding protein 1,SREBP1)及其脂生成靶基因 硬脂酰辅酶Al(Stearoyl Coenzym
19、e A1,SCA1)和脂肪酸合酶基因(fatty acid synthase,FA S)的蛋白表达上调,而参与脂肪酸氧化的蛋白 如PPAR、PGC-1、肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1,C PT 1)、过氧化物酶体酰辅酶A氧化酶 1(peroxisome acyl coa oxidase acyl-CoA oxidase,ACOX1)和人线粒体解偶联蛋白2(recombinantuncoupling protein 2,UCP2)以及PGC-1上游介质沉默信息调节因子1(silentmating type informationregulat
20、ion 1,SIRT1)和AMP依赖蛋白激酶(adeno-sine 5-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)表达下调,调控PGC-1通路可改善肝脏脂质积累 15。中药复方糖肝康治疗糖尿病脂肪肝大鼠,抑制肝脏组织PGC-1的异常表达,通过调节糖脂代谢紊乱和胰岛素敏感性而改善肝脏脂肪变性 。研究发现,三黄汤预防NAFLD机制是通过激活PGC-1及其下游信号通路来实现的7。平汤方治疗NAFLD模型大鼠,发现肝脏PCC-1、PPA R等关键脂解调节基因的表达上调,而脂肪生成基因如SREBPc等的表达下降,证明平糖方通过调节PGC-1信号湖南中医药大学
21、学报http:/2023年第43卷通路,减轻了肝脏脂肪变性 18 。泽泻汤处理棕榈酸诱导的脂质堆积细胞模型和高脂诱导的非酒精性脂肪肝动物模型,激活了PGC-1,并上调其靶基因酰基辅酶 A脱氢酶(acyl-Coenzyme A dehydrogenase,A-CADS)、C PT 1、C PT 1、线粒体棕色脂肪解偶联蛋白1(recombinant uncoupling protein 1,UCP1)、长链脂肪酸辅酶A连接酶1(long chain fattyacid coenzymeAligase1,A C SL1)NRF1等的表达,从而改善了肝细胞脂质堆积%。虎金方治疗高脂饮食(highfa
22、t diet,HFD)喂养的C57/BL6J小鼠,明显减少肝细胞脂肪堆积,其作用机制可能与其调节SIRT1/PPAR-通路、减轻肝脏脂质沉积有关 3。藜麦复合物处理高脂饮食喂养的C57BL/6J小鼠,可明显降低血清谷草转氨酶(aspartate transaminase,A ST)、甘油三酯(triglyc-eride,T G)、纤维蛋白原(fibrinogen,FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)含量以及胰岛素抵抗指数(insulinresistance index,IRI),明显升高肝脏组织SIRT1、PG C-1蛋白表达水平,表明藜麦复合物可能通过促进SIRT
23、1/PGC-1的表达改善胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱,从而减轻糖尿病肝损伤 2 0 。中药单体白藜芦醇可激活肥胖男性肌肉组织AMPK,增加SIRT1和PGC-1蛋白水平,促进肌肉线粒体呼吸和产热,从而减少肝脏脂质合成,改善饮食引起的脂肪肝 2 1。金线莲多糖可能激活AMPK/SIRT1/PCC-1信号通路促进脂肪产热,增加葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,从而通过减少脂质合成和增加氧化来减少肝脏脂质积累4。桑根酮C可明显下降HepG2细胞内脂滴数及TG含量,升高PCC-1、PPA R、C PT-1、SI RT 1的mRNA和蛋白表达水平,改善HepG2细胞的脂质蓄积 2 。淫羊藿苷可上调NAFLD大鼠肝组
24、织AMPK1、PG C-1、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)、C PT-1、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白相对表达量,下调了ACC蛋白相对表达量,从而改善了肝脏脂肪变性 2 3。红景天根可通过调节PGC-1信号通路,改善SD大鼠肝脂肪变性 2 4。2.2中药调控PGC-1减少炎症反应改善NAFLD体内炎症因子失衡参与NAFLD的第2 次打击,并推进NAFLD进程。临床NAFLD患者血清中,TNF-、I L-6、I L-10 和高敏C反应蛋白含量显著升2023年第43卷高。高浓度棕榈酸盐和胆固醇处理后的HepG2细
25、胞,检测到PGC-1蛋白表达下调,同时激活了核因子kB(nuclear factor kappa-B,NF-kB)信号,导致TNF-蛋白质水平上升,而非留体抗炎药阿司匹林治疗可调节以上蛋白表达,缓解炎症 2 5。中药复方苓桂术甘汤加味通过调节PI3K-Akt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1通路,改善糖脂代谢和炎症 2 。葛根芩连汤联合白藜芦醇明显升高NAFLD模型大鼠肝脏SIRT1及PGC-1mRNA的表达,同时下调 NF-kB基因的表达,缓解 NAFLD的进展 2 7 。中药单体山楂叶总黄酮上调了NAFLD大鼠肝脏法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)、P
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 中药 通过 调控 PGC 治疗 酒精性 脂肪 肝病 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。